Cholinesterasehemmer
Cholinesterasehemmer erhöhen Acetylcholin an muscarinischen und nicotinischen Synapsen. Den Kern bilden die Carbamoylierung (pseudo-irreversibel) gegenüber der Phosphorylierung durch Organophosphate mit Aging und Oxim-Reaktivierung sowie der Unterschied zwischen quartären und tertiären Vertretern.
Dein roter Faden
- Einordnung: Cholinesterasehemmer sind indirekte Parasympathomimetika, die ACh an Muscarin- und Nicotinrezeptoren anreichern; therapeutisch reversible Carbamate, toxikologisch irreversible Organophosphate.
- Mechanismus: Carbamate carbamoylieren das Serin der katalytischen Triade, das langsam wieder hydrolysiert (pseudo-irreversibel); Organophosphate phosphorylieren es stabil.
- Aging und Oxime: Oxime wie Obidoxim reaktivieren das phosphorylierte Enzym nur vor dem Aging, danach ist die Hemmung endgültig.
- Indikationen: Pyridostigmin bei Myasthenia gravis, Neostigmin zur Antagonisierung nichtdepolarisierender Relaxanzien und bei Atonie, Physostigmin beim anticholinergen Syndrom.
- Quartär vs. tertiär: Neostigmin, Pyridostigmin und Distigmin sind geladen und wirken nur peripher, das tertiäre Physostigmin auch zentral.
- UAW und Krise: muscarinerge Effekte (Bradykardie, Bronchospasmus, Hypersekretion) und nicotinerg Faszikulationen bis Lähmung; die cholinerge Krise ist die Überdosierung.
- KI und WW: Asthma, Bradykardie, mechanischer Ileus; Suxamethonium wird verlängert, nichtdepolarisierende Relaxanzien werden aufgehoben; Kombination mit Glycopyrronium oder Atropin.
Überblick
Cholinesterasehemmer hemmen die Acetylcholinesterase (AChE), die Acetylcholin (ACh) im synaptischen Spalt in Cholin und Acetat spaltet. Das angereicherte ACh wirkt an allen cholinergen Synapsen. Die Stoffe sind deshalb indirekte Parasympathomimetika und verstärken zugleich die nicotinische Übertragung an Ganglien und motorischer Endplatte. Die Physiologie steht beim cholinergen System.
- Reversibel (Carbamate): alle Arzneistoffe dieser Seite; das Enzym erholt sich in Minuten bis Stunden.
- Irreversibel (Organophosphate): Pestizide und Kampfstoffe, toxikologisch relevant (wichtige Schadstoffe).
- Peripher vs. zentral: quartäre Amine wirken nur peripher, das tertiäre Physostigmin auch im ZNS.
- Indikationen: Myasthenia gravis, Aufhebung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien, postoperative Atonie, anticholinerges Syndrom.
Typischer Vertreter ist Neostigmin, ein quartäres Carbamat mit rein peripherer Wirkung.
- Prinzip: carbamoyliert das Serin im aktiven Zentrum der AChE → ACh ↑ an Muscarin- und Nicotinrezeptoren
- Kinetik: permanent geladen, daher kaum oral resorbiert und nicht ZNS-gängig; überwiegend renal eliminiert
- Einsatz: Antagonisierung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien, postoperative Darm- und Blasenatonie
Vertreter
Alle therapeutisch genutzten Vertreter sind Carbamate und hemmen die AChE pseudo-irreversibel. Sie unterscheiden sich in der Ladung am Stickstoff (quartär peripher, tertiär zentral) und in der Wirkdauer. Die Antidementiva Donepezil, Rivastigmin und Galantamin stehen bei den Acetylcholinesterasehemmern bei Demenz.
Wirkmechanismus
Das aktive Zentrum der AChE hat eine anionische Bindestelle für den kationischen Stickstoff und eine esteratische Stelle mit dem Serin der katalytischen Triade (Ser-His-Glu). ACh acetyliert dieses Serin, das Acetylenzym wird in Mikrosekunden hydrolysiert. Hemmstoffe übertragen statt Acetyl einen Rest, der viel langsamer abgespalten wird.
- Carbamoylierung: Carbamate übertragen ihre Carbamoylgruppe auf das Serin. Das Carbamoylenzym hydrolysiert erst in Minuten bis Stunden → pseudo-irreversible Hemmung (kovalent, aber spontan reversibel).
- Phosphorylierung: Organophosphate phosphorylieren das Serin. Die Bindung ist sehr stabil, spontane Reaktivierung dauert Stunden bis Tage.
- Oxim-Reaktivierung: Oxime wie Obidoxim greifen nucleophil am Phosphor an, übernehmen den Phosphorylrest und setzen das Serin frei.
- Aging: Abspaltung einer Alkylgruppe vom Phosphorylrest → negativ geladenes, stabilisiertes Phosphoenzym, das Oxime nicht mehr angreifen können. Die Hemmung ist endgültig, das Enzym muss neu synthetisiert werden.
Wie schnell Aging eintritt, hängt vom Organophosphat ab. Deshalb wirken Oxime nur früh. Folge jeder Hemmung ist ein ACh-Überschuss an Muscarinrezeptoren (parasympathische Erfolgsorgane, Schweißdrüsen) und Nicotinrezeptoren (Ganglien, Endplatte), bei tertiären Stoffen auch zentral. Die Butyrylcholinesterase im Plasma wird mitgehemmt.
Wirkungen und Anwendung
Genutzt wird die verstärkte Übertragung an der Endplatte und an glatter Muskulatur.
- Myasthenia gravis: Pyridostigmin symptomatisch; Autoantikörper vermindern funktionsfähige Nicotinrezeptoren, mehr ACh im Spalt besetzt die verbliebenen häufiger.
- Antagonisierung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien: Neostigmin, weil ACh das kompetitive Relaxans vom Rezeptor verdrängt; Alternative bei Rocuronium ist Sugammadex (nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien).
- Postoperative Darm- und Blasenatonie: Neostigmin, Distigmin; M₃ → Peristaltik und Detrusortonus ↑.
- Anticholinerges Syndrom: Physostigmin, das Muscarinantagonisten auch zentral verdrängt (anticholinerges Syndrom).
- Alzheimer-Demenz: nur zentral wirksame Hemmstoffe, siehe Acetylcholinesterasehemmer.
Pharmakokinetik
Die Ladung am Stickstoff bestimmt Resorption und Verteilung.
- Quartär: permanent geladen → geringe orale Bioverfügbarkeit, keine Passage der Blut-Hirn-Schranke, renale Elimination.
- Tertiär (Physostigmin): lipophil, ZNS-gängig, rasch durch Esterasen gespalten.
- Wirkdauer: Physostigmin < Neostigmin < Pyridostigmin < Distigmin.
- Organophosphate: hoch lipophil, resorbiert über Haut, Lunge und Darm; Thiophosphate wie Parathion werden erst durch CYP-Desulfurierung (P=S → P=O) zum aktiven Oxon gegiftet.
Unerwünschte Wirkungen
Alle UAW folgen aus dem ACh-Überschuss und betreffen beide Rezeptortypen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz · Gefäße |
Bradykardie, AV-Block, Hypotonie | M₂ an Sinus- und AV-Knoten |
Atmung |
Bronchospasmus, Bronchorrhö | M₃ an Bronchialmuskel und -drüsen |
Mund · Haut |
Speichelfluss, Schwitzen, Tränenfluss | M₃ an Drüsen |
Magen-Darm · Blase |
Koliken, Diarrhö, Harndrang | M₃ an glatter Muskulatur |
Auge |
Miosis, Akkommodationskrampf | M₃ an M. sphincter pupillae und M. ciliaris |
Muskel |
Faszikulationen → Schwäche bis Lähmung | Endplatte: erst Erregung, dann Depolarisationsblock |
ZNS |
Unruhe, Krampfanfälle (Physostigmin) | zentraler ACh-Überschuss |
Die cholinerge Krise ist die Überdosierung bei Myasthenie: Muskelschwäche bis Atemlähmung durch Depolarisationsblock, begleitet von muscarinergen Zeichen. Extremform ist die Organophosphat-Vergiftung mit zentraler Atemdepression und Krämpfen; Antidote stehen bei Arzneimittelvergiftungen und Antidote.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindiziert ist, was ein zusätzlicher Parasympathikotonus verschlechtert.
- Asthma, COPD: Bronchokonstriktion und Sekretion ↑.
- Bradykardie, AV-Block: M₂-Wirkung verstärkt.
- Mechanischer Ileus, Harnwegsobstruktion: Kontraktion gegen ein Hindernis → Perforations- bzw. Rupturgefahr.
Wechselwirkungen:
- Nichtdepolarisierende Relaxanzien: Antagonismus, therapeutisch genutzt.
- Atropin, Glycopyrronium: heben die muscarinergen Effekte auf, die Endplattenwirkung bleibt; daher bei der Antagonisierung kombiniert. Glycopyrronium ist quartär und ohne zentrale UAW (Parasympatholytika).
- Betablocker, Digitalis: additive Bradykardie.
Cholinesterasehemmer hemmen auch die Butyrylcholinesterase, die Suxamethonium abbaut, und vertiefen den Depolarisationsblock. Die Relaxation wird verlängert statt aufgehoben (depolarisierende Muskelrelaxanzien).
Unterschiede innerhalb der Klasse
Der Mechanismus ist gleich, Ladung und Wirkdauer bestimmen die Indikation. Distigmin ähnelt Pyridostigmin, wirkt aber am längsten.
| Merkmal | Neostigmin | Pyridostigmin | Physostigmin |
|---|---|---|---|
| Amin | quartär | quartär | tertiär |
| ZNS | nein | nein | ja |
| Wirkdauer | mittel | länger | kurz |
| Hauptindikation | Relaxans-Antagonisierung | Myasthenie | anticholinerges Syndrom |
Antwort anzeigen
Delir und Agitation entstehen durch Muscarinblockade im ZNS. Nur das tertiäre Physostigmin passiert die Blut-Hirn-Schranke und erhöht dort ACh, das den Antagonisten kompetitiv verdrängt. Das quartäre Neostigmin bliebe zentral wirkungslos. Weil Physostigmin kürzer wirkt als viele Anticholinergika, können die Symptome wiederkehren.
Nimmt bei Myasthenie die Schwäche zu, kommen zwei entgegengesetzte Ursachen infrage.
Unterdosierung oder Krankheitsschub; Schwäche ohne muscarinerge Zeichen; bessert sich unter Cholinesterasehemmer.
Überdosierung; Schwäche mit Faszikulationen, Miosis, Speichelfluss, Bradykardie; weitere Gabe verschlechtert.
Teste dich
Aussage 1
Nach dem Aging lässt sich die phosphorylierte Acetylcholinesterase durch Oxime nicht mehr reaktivieren.
Durch die Dealkylierung entsteht ein negativ geladenes, stabilisiertes Phosphoenzym, das das Oxim nicht mehr angreifen kann.
Zuordnen
Reihenfolge
Lückentext
Aussage 5
Neostigmin ist wegen seines quartären Stickstoffs nicht ZNS-gängig.
Die permanente positive Ladung verhindert die Passage der Blut-Hirn-Schranke; Neostigmin wirkt nur peripher.
Aussage 6
Cholinesterasehemmer heben die Wirkung von Suxamethonium auf.
Sie verlängern die Suxamethonium-Wirkung, weil sie die Butyrylcholinesterase mithemmen und den Depolarisationsblock vertiefen. Aufgehoben werden nur nichtdepolarisierende Relaxanzien.
Aussage 7
Carbamate phosphorylieren das Serin im aktiven Zentrum der Acetylcholinesterase.
Carbamate carbamoylieren das Serin, das Carbamoylenzym hydrolysiert langsam (pseudo-irreversibel). Phosphorylieren tun die Organophosphate.
Warum?
Aussage 9
Bei Überdosierung von Cholinesterasehemmern entsteht Muskelschwäche durch einen Depolarisationsblock an der Endplatte.
Dauerhaft erhöhtes ACh erregt die Nicotinrezeptoren zunächst (Faszikulationen) und blockiert dann durch anhaltende Depolarisation.
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