Antisympathotonika
Antisympathotonika drosseln den Sympathikus zentral über α2- und Imidazolin-I1-Rezeptoren oder präsynaptisch über die Noradrenalinspeicherung. Den Kern bilden Clonidin mit seinem Rebound-Phänomen, Methyldopa als falscher Transmitter in der Schwangerschaft und die Sonderindikationen Entzug, ADHS und Glaukom.
Dein roter Faden
- Einordnung: Antisympathotonika senken den Sympathikotonus an der Quelle, zentral oder präsynaptisch, statt Rezeptoren am Erfolgsorgan zu blockieren; Leitsubstanz ist Clonidin.
- Zentraler Mechanismus: Clonidin und Guanfacin stimulieren α2A-Rezeptoren in der Medulla oblongata, Moxonidin bevorzugt Imidazolin-I1-Rezeptoren; die sympathische Efferenz sinkt.
- Falscher Transmitter und VMAT: Methyldopa wird zu α-Methylnoradrenalin umgewandelt und wirkt α2-agonistisch, Reserpin hemmt irreversibel VMAT2 und entleert die Monoaminspeicher.
- Indikationen: Reservemittel bei Hypertonie, Methyldopa in der Schwangerschaft, Clonidin bei hypertensiver Entgleisung, im Entzug und zur Sedierung, Guanfacin bei ADHS, Brimonidin beim Glaukom.
- UAW aus dem Mechanismus: Sedierung und Mundtrockenheit über α2, Bradykardie und Orthostase durch fehlenden Sympathikus, Na⁺-Retention; Methyldopa zusätzlich Hämolyse und Hepatitis.
- Rebound und KI: Abruptes Absetzen führt zur Rebound-Hypertonie; bei Kombination mit Betablockern zuerst den Betablocker ausschleichen, Kontraindikationen sind Bradykardie und AV-Block.
Überblick
Antisympathotonika senken den Sympathikotonus an seiner Quelle: Sie hemmen zentral die sympathische Efferenz (α2- und Imidazolin-I1-Agonisten) oder stören präsynaptisch Speicherung und Freisetzung von Noradrenalin (Methyldopa, Reserpin). Anders als Alpha-Blocker und Betablocker blockieren sie keine Rezeptoren am Erfolgsorgan, sondern verringern das Signal selbst.
- Angriffsort: Medulla oblongata und sympathische Nervenendigung, nicht das Erfolgsorgan.
- Hypertonie: nur Reservemittel, weil sedierend und ohne Prognosebeleg; Ausnahmen sind Schwangerschaft (Methyldopa) und hypertensive Entgleisung (Clonidin).
- Sonderindikationen: vegetative Entzugssymptome, Sedierung, ADHS, Glaukom.
- Klassenrisiko: Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen.
Typischer Vertreter ist Clonidin, ein lipophiles Imidazolin, das zentral den Sympathikus dämpft und das Rebound-Phänomen der Klasse am deutlichsten zeigt.
- Prinzip: Agonist an α2A-Adrenozeptoren und I1-Rezeptoren der Medulla oblongata → sympathische Efferenz ↓.
- Kinetik: lipophil und gut ZNS-gängig, hohe orale Bioverfügbarkeit, zu einem großen Teil unverändert renal eliminiert → Dosis an die Nierenfunktion anpassen; oral und i.v.
- Einsatz: Reserve-Antihypertensivum, hypertensive Entgleisung, vegetative Entzugssymptome, Sedierung in der Intensivmedizin.
- Besonderheit: nie abrupt absetzen, sondern ausschleichen.
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach dem Angriffspunkt: zentrale Rezeptoragonisten, ein Prodrug, das zum falschen Transmitter wird, und ein Speicherentleerer. Brimonidin wirkt nach demselben Prinzip wie Clonidin, wird aber lokal am Auge angewendet. Reserpin ist nur noch als Mechanismusbeispiel bedeutsam.
Wirkmechanismus
Alle Vertreter greifen in die noradrenerge Signalkette ein, deren Grundlagen beim adrenergen System stehen. Entscheidend ist der Ort: zentral, präsynaptisch oder lokal.
- Zentrale α2-Agonisten (Clonidin, Guanfacin): Stimulation von α2A-Rezeptoren im Nucleus tractus solitarii und in der rostralen ventrolateralen Medulla (RVLM) → Gi, cAMP ↓, Hyperpolarisation → sympathische Efferenz ↓, Vagotonus überwiegt. Peripher hemmen präsynaptische α2-Rezeptoren zusätzlich die Noradrenalinfreisetzung.
- Imidazolin-I1-Rezeptor: nicht adrenerger Rezeptor in der RVLM, dessen Aktivierung ebenfalls die Sympathikusaktivität senkt. Clonidin bindet an α2 und I1, Moxonidin bevorzugt an I1.
- Methyldopa: α-Methyl-Analogon von L-DOPA; Decarboxylierung (DOPA-Decarboxylase) zu α-Methyldopamin, dann Dopamin-β-Hydroxylase zu α-Methylnoradrenalin, das zentrale α2-Rezeptoren stimuliert.
- Reserpin: irreversible Hemmung des vesikulären Monoamintransporters (VMAT2) → Noradrenalin, Dopamin und Serotonin bleiben im Zytosol und werden von der MAO abgebaut → Speicher leer, zentral und peripher; die Wirkung hält an, bis neue Vesikel gebildet sind.
- Brimonidin: α2-Agonismus am Ziliarkörper → Kammerwasserproduktion ↓, uveoskleraler Abfluss ↑.
Substanz, die im Neuron wie der physiologische Transmitter synthetisiert, gespeichert und freigesetzt wird, aber eine andere Wirkung hat. α-Methylnoradrenalin wirkt bevorzugt α2-agonistisch und dämpft so den Sympathikus.
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Clonidin erreicht zuerst die peripheren postsynaptischen α2B-Rezeptoren der Gefäßmuskulatur und wirkt dort vasokonstriktorisch. Erst wenn es ins ZNS gelangt ist, überwiegt die zentrale Sympathikushemmung und der Blutdruck fällt. Deshalb wird Clonidin langsam injiziert.
Wirkungen und Anwendung
Aus der zentralen Sympathikushemmung folgen Kreislauf- und ZNS-Wirkungen, die die Indikationen erklären.
- Kreislauf: Blutdruck ↓ (peripherer Widerstand ↓), Herzfrequenz ↓, Renin ↓ (weniger β1-Stimulation am juxtaglomerulären Apparat).
- ZNS: Sedierung, Anxiolyse, Dämpfung vegetativer Hyperaktivität (Locus coeruleus).
- Hypertonie: Reservemittel; Methyldopa Mittel der Wahl bei Kinderwunsch und Schwangerschaft, Clonidin bei hypertensiver Entgleisung.
- Entzug: Clonidin ergänzend gegen vegetative Symptome im Alkoholentzug, nie als Monotherapie, weil es nicht vor Krampfanfall und Delir schützt; im Opioidentzug off-label und stationär.
- Sedierung: Clonidin in der Intensivmedizin, auch beim Delir mit sympathischer Hyperaktivität.
- ADHS: Guanfacin retardiert als Nicht-Stimulans; postsynaptische α2A-Rezeptoren im präfrontalen Kortex verbessern die Signalverarbeitung.
- Glaukom: Brimonidin-Augentropfen, auch in Fixkombination.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW sind Klasseneffekte der Sympathikushemmung, Methyldopa und Reserpin haben zusätzlich eigene Risiken.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Sedierung, Müdigkeit | α2-Agonismus im Locus coeruleus |
Mund |
Mundtrockenheit | α2-vermittelt verminderte Speichelsekretion |
Herz |
Bradykardie, AV-Überleitungsstörung | Sympathikus ↓, Vagus überwiegt |
Gefäße |
Orthostatische Hypotonie | sympathische Gegenregulation gedämpft |
Niere |
Na⁺- und Wasserretention | Perfusionsdruck ↓ → renale Gegenregulation |
Blut · Leber |
Coombs-positive hämolytische Anämie, Hepatitis (Methyldopa) | immunologisch vermittelt |
ZNS |
Depression, Parkinsonoid, Hyperprolaktinämie (Reserpin, eingeschränkt Methyldopa) | zentrale Monoamin- bzw. Dopaminverarmung |
Überschießender Blutdruck- und Frequenzanstieg mit Unruhe, Schwitzen und Tremor nach abruptem Absetzen eines zentralen α2-Agonisten. Die adaptiv hochregulierte Sympathikusaktivität bricht ungebremst durch, deshalb immer ausschleichen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich vor allem aus der negativ chronotropen und dromotropen Wirkung.
- Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block II./III. Grades: additive Hemmung von Erregungsbildung und -leitung.
- Herzinsuffizienz: Na⁺-/Wasserretention; Moxonidin ist kontraindiziert, weil es die Prognose verschlechterte.
- Schwere Niereninsuffizienz: Moxonidin kontraindiziert, Clonidin dosisanpassen (renale Elimination).
- Methyldopa: aktive Lebererkrankung, hämolytische Anämie in der Vorgeschichte.
- Brimonidin: Kinder unter zwei Jahren, weil es dort ZNS-gängig ist (Atemdepression, Hypotonie).
- Ältere: Clonidin gilt als potenziell inadäquat (Sedierung, Orthostase, Sturzgefahr).
- ZNS-Dämpfer (Alkohol, Benzodiazepine, Opioide): additive Sedierung, Fahrtüchtigkeit ↓.
- Verapamil, Diltiazem, Digoxin, Betablocker: additive Bradykardie und AV-Blockierung.
- Trizyklische Antidepressiva: schwächen die Blutdrucksenkung durch Clonidin ab.
- Guanfacin: CYP3A4-Substrat; Hemmer (Clarithromycin, Ketoconazol) erhöhen, Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin) senken die Spiegel.
Wird Clonidin unter laufendem Betablocker abrupt abgesetzt, trifft die Noradrenalinflut auf freie α1-Rezeptoren ohne β2-vermittelte Gegenregulation: hypertensive Krise. Deshalb zuerst den Betablocker ausschleichen, erst einige Tage später Clonidin.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die zentralen Agonisten unterscheiden sich vor allem in der Rezeptorselektivität, die das UAW-Profil bestimmt.
| Clonidin | Moxonidin | Guanfacin | Methyldopa | |
|---|---|---|---|---|
| Target | α2 und I1 | bevorzugt I1 | selektiv α2A | α2 via falschem Transmitter |
| Sedierung, Mundtrockenheit | ausgeprägt | geringer | häufig Somnolenz | ausgeprägt |
| Besonderheit | Notfall, Entzug, Sedierung | Dauertherapie, KI Herzinsuffizienz | ADHS, CYP3A4 | Schwangerschaft, Hämolyse |
Moxonidin sediert weniger, weil die Sedierung über α2-Rezeptoren im Locus coeruleus vermittelt wird, die es kaum anspricht.
Methyldopa ist in der Schwangerschaft Mittel der Wahl, weil die Erfahrung am längsten ist: kein teratogenes Signal, stabile uteroplazentare Durchblutung und unauffällige Langzeitbeobachtung der Kinder. RAAS-Hemmer wie die ACE-Hemmer sind dagegen fetotoxisch.
Teste dich
Aussage 1
Brimonidin senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserproduktion steigert und den Abfluss hemmt.
Brimonidin wirkt α2-agonistisch am Ziliarkörper: Es senkt die Kammerwasserproduktion und steigert den uveoskleralen Abfluss.
Wer bin ich?
Warum?
Aussage 4
Moxonidin bindet bevorzugt an Imidazolin-I1-Rezeptoren und wirkt deshalb weniger sedierend als Clonidin.
Die Sedierung wird über α2-Rezeptoren im Locus coeruleus vermittelt, die Moxonidin kaum anspricht; die Blutdrucksenkung läuft über I1-Rezeptoren in der RVLM.
Reihenfolge
Aussage 6
Methyldopa kann eine Coombs-positive hämolytische Anämie auslösen.
Methyldopa löst immunologisch vermittelt eine hämolytische Anämie und Hepatitis aus; eine hämolytische Anämie in der Vorgeschichte ist daher eine Kontraindikation.
Zuordnen
Aussage 8
Reserpin wirkt, indem es die Monoaminoxidase hemmt und so den Abbau von Noradrenalin verhindert.
Reserpin hemmt irreversibel den vesikulären Monoamintransporter VMAT2. Die Monoamine bleiben im Zytosol und werden von der MAO abgebaut, die Speicher entleeren sich.
Aussage 9
Nimmt ein Patient Clonidin und einen Betablocker, setzt man zuerst Clonidin ab und danach den Betablocker.
Umgekehrt: Zuerst wird der Betablocker ausgeschlichen, später Clonidin. Sonst trifft die Noradrenalinflut nach Clonidin-Entzug auf freie α1-Rezeptoren ohne β2-Gegenregulation, eine hypertensive Krise droht.
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