Dopaminantagonisten und Prokinetika
Metoclopramid und Domperidon blockieren D₂-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone und im enteralen Nervensystem und wirken so antiemetisch und prokinetisch. Den Kern bilden der Unterschied in der ZNS-Gängigkeit und die daraus folgenden Risiken: extrapyramidale Störungen bei Metoclopramid, QT-Verlängerung bei Domperidon.
Dein roter Faden
- Einordnung: Metoclopramid und Domperidon sind D₂-Antagonisten mit antiemetischer und prokinetischer Wirkung, im Unterschied zu antiemetisch wirksamen Antipsychotika.
- Zentraler und peripherer D₂-Antagonismus: Blockade in der Chemorezeptor-Triggerzone wirkt antiemetisch, Blockade präsynaptischer D₂-Rezeptoren im Plexus myentericus steigert die Acetylcholinfreisetzung; MCP ist zusätzlich 5-HT₄-Agonist.
- Prokinetik: Sphinktertonus und Antrumkontraktionen steigen, die Magenentleerung beschleunigt sich, Anticholinergika heben das auf.
- Indikationen: Übelkeit und Erbrechen, Rescue bei Chemotherapie, Migräneattacke mit besserer Analgetikaresorption, Domperidon bei Parkinson; wegen der EMA-Beschränkung nur kurzzeitig.
- EPS, Prolaktin, QT: MCP verursacht Frühdyskinesien vor allem bei Jüngeren und tardive Dyskinesien, beide erhöhen Prolaktin, Domperidon verlängert über hERG-Blockade das QT-Intervall.
- Vergleich: Domperidon ist P-gp-Substrat und kaum ZNS-gängig, daher bei Parkinson möglich, aber CYP3A4-abhängig und kardial riskant; MCP ist ZNS-gängig und renal eliminiert.
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Überblick
Dopaminantagonisten mit prokinetischer Wirkung blockieren D₂-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone (antiemetisch) und im Magen-Darm-Trakt (motilitätssteigernd). Diese Doppelwirkung unterscheidet sie von anderen Antiemetika.
- Vertreter: Metoclopramid (MCP, substituiertes Benzamid, ZNS-gängig) und Domperidon (Benzimidazolon-Derivat, peripher).
- Abgrenzung zu Antipsychotika: Haloperidol, Olanzapin oder Levomepromazin wirken über zentrale D₂-Blockade ebenfalls antiemetisch, aber kaum prokinetisch und stärker sedierend (Antipsychotika der 1. Generation, 2. Generation).
- Indikationen: Übelkeit und Erbrechen verschiedener Genese, Migräneattacke, nur noch kurzzeitig.
- Stellenwert: Basis-Antiemetika und Rescue, aber durch neurologische bzw. kardiale Risiken begrenzt.
Arzneistoff, der die koordinierte propulsive Motilität des oberen Gastrointestinaltrakts steigert, vor allem die Magenentleerung, meist über verstärkte cholinerge Übertragung im Plexus myentericus.
Typischer Vertreter ist Metoclopramid, weil es alle drei Wirkkomponenten der Klasse vereint.
- Prinzip: D₂-Antagonist zentral und peripher, dazu 5-HT₄-Agonist, hochdosiert schwacher 5-HT₃-Antagonist
- Kinetik: gut resorbiert, ZNS-gängig, überwiegend renal eliminiert
- Einsatz: kurzzeitig bei Übelkeit und Erbrechen, postoperativ, in der Migräneattacke, bei verzögerter Chemotherapie-Emesis
- Besonderheit: oral, rektal und parenteral verfügbar
Zentral wirksam heißt: antiemetisch stark, aber Frühdyskinesien.
Vertreter
Beide Vertreter teilen den D₂-Antagonismus. Sie unterscheiden sich darin, ob sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden: Metoclopramid ja, Domperidon als P-Glykoprotein-Substrat kaum. Daraus folgen die unterschiedlichen Risikoprofile.
Wirkmechanismus
Die antiemetische Wirkung entsteht in der Area postrema, die prokinetische im enteralen Nervensystem. Grundlagen zu den Rezeptoren stehen beim dopaminergen System, zum Brechreflex bei Übelkeit und Erbrechen.
- Zentral: D₂-Blockade in der Chemorezeptor-Triggerzone (außerhalb der Blut-Hirn-Schranke, daher auch für Domperidon erreichbar) → Brechreiz ↓.
- Peripher: Dopamin hemmt über präsynaptische D₂-Rezeptoren die Acetylcholinfreisetzung im Plexus myentericus; Blockade → ACh ↑ → M₃-vermittelte Kontraktion der glatten Muskulatur.
- 5-HT₄-Agonismus (nur MCP): fördert präsynaptisch zusätzlich die ACh-Freisetzung, wie bei den 5-HT₄-Rezeptor-Agonisten.
- 5-HT₃-Antagonismus (nur MCP): schwach, erst hochdosiert relevant.
Ergebnis ist die Prokinetik: Tonus des unteren Ösophagussphinkters ↑, Antrumkontraktionen ↑, bessere antroduodenale Koordination, beschleunigte Magenentleerung. Auf das Kolon wirken beide kaum. Weil die Wirkung über Acetylcholin läuft, heben Anticholinergika sie auf.
Wirkungen und Anwendung
Antiemese und beschleunigte Magenentleerung bestimmen die Indikationen, die EMA-Beschränkung ihre Dauer.
- Übelkeit und Erbrechen: postoperativ, bei Gastroenteritis Erwachsener kurzfristig, nicht bei Kindern (Übelkeit und Erbrechen); Prokinetik kann eine Diarrhö verstärken.
- Chemotherapie: MCP als Prophylaxe bei gering emetogener Therapie und als Rescue, dem Olanzapin unterlegen (CINV).
- Migräneattacke: In der Attacke ist der Magen atonisch; Beschleunigung der Magenentleerung verbessert die Resorption von Analgetika und Triptanen, dazu antiemetisch (Migräne).
- Gastroparese: verzögerte Magenentleerung ohne mechanisches Hindernis, typisch diabetisch durch autonome Neuropathie; Prokinetika lindern, eine Dauertherapie schließt die EMA-Beschränkung aber aus.
- Parkinson (Domperidon): Übelkeit bei Einleitung von Dopaminagonisten oder Apomorphin.
- Reflux: den PPI unterlegen, keine Monotherapie.
Wegen tardiver Dyskinesien (MCP) und kardialer Risiken (Domperidon) begrenzt die EMA Dosis und Dauer: MCP höchstens fünf Tage, nicht bei chronischen Erkrankungen, Domperidon nur bei Übelkeit und Erbrechen, möglichst kurz.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt die Hälfte des Unterschieds zwischen beiden Substanzen.
- Domperidon, Blut-Hirn-Schranke: Substrat von P-Glykoprotein, das es aus dem Endothel zurückpumpt → kaum ZNS-Spiegel.
- Domperidon, Metabolismus: hoher First-Pass-Effekt über CYP3A4 → Hemmer erhöhen die Spiegel stark.
- Metoclopramid: lipophil genug und kein relevantes P-gp-Substrat → ZNS-gängig.
- Metoclopramid, Elimination: überwiegend renal, teils unverändert → bei Niereninsuffizienz Dosis reduzieren.
Unerwünschte Wirkungen
Fast alle UAW folgen aus der D₂-Blockade am falschen Ort, die QT-Verlängerung aus einer Kanalblockade.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Frühdyskinesien (Blick-, Schlund-, Zungenkrämpfe), v. a. Kinder, Jugendliche, junge Erwachsene, MCP | striatale D₂-Blockade → cholinerges Übergewicht; Antidot Biperiden (zentrale Anticholinergika) |
ZNS |
Tardive Dyskinesie, MCP, Langzeitgabe | adaptive D₂-Hypersensitivität, oft irreversibel → Grund der Zeitbegrenzung |
ZNS |
Parkinsonoid, Akathisie, Müdigkeit, MCP | zentrale D₂-Blockade; Details bei den Antipsychotika |
Sexualität |
Hyperprolaktinämie (Galaktorrhö, Gynäkomastie, Amenorrhö), beide | Dopamin hemmt die Prolaktinsekretion; die Hypophyse liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (Hyperprolaktinämie) |
Herz |
QT-Verlängerung, Torsade de pointes, plötzlicher Herztod, v. a. Domperidon | hERG-Kaliumkanal-Blockade, risikoreich bei hohen Spiegeln und Älteren |
Magen-Darm |
Diarrhö | Prokinetik |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus D₂-Blockade, Motilitätssteigerung und QT-Effekt.
- Parkinson-Syndrom (MCP): zentraler D₂-Antagonismus verschlechtert die Motorik und hebt Levodopa und Dopaminagonisten auf (Parkinson-Syndrom).
- Mechanischer Ileus, GI-Blutung, Perforation: gesteigerte Motilität gefährdet.
- Phäochromozytom (MCP): kann Katecholaminfreisetzung aus dem Tumor auslösen → hypertensive Krise.
- Kinder: MCP unter einem Jahr kontraindiziert, danach nur zweite Wahl wegen Frühdyskinesien.
- Kardiale Risiken (Domperidon): QT-Verlängerung, Elektrolytstörungen, Herzinsuffizienz, mittelschwere Leberinsuffizienz; keine Kombination mit QT-verlängernden Arzneistoffen.
- Anticholinergika, Opioide: heben die Prokinetik auf.
- Antipsychotika: additive EPS mit MCP.
Ketoconazol, Clarithromycin oder Ritonavir hemmen den First-Pass-Abbau, die Domperidonspiegel steigen und mit ihnen das Torsade-Risiko. Die Kombination ist kontraindiziert.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend ist die Blut-Hirn-Schranke: Sie trennt das neurologische vom kardialen Risiko.
| Merkmal | Metoclopramid | Domperidon |
|---|---|---|
| ZNS-Gängigkeit | ja | kaum (P-gp) |
| Wirkort Antiemese | CTZ und zentral | CTZ |
| EPS | häufig bei Jüngeren | sehr selten |
| Prolaktin ↑ | ja | ja |
| QT-Risiko | gering | relevant |
| Elimination | renal | CYP3A4 |
| 5-HT₄-Komponente | ja | nein |
Antwort anzeigen
Domperidon wird von P-Glykoprotein aus dem Gehirn gehalten und blockiert deshalb nicht die nigrostriatalen D₂-Rezeptoren, die Levodopa braucht. Die Chemorezeptor-Triggerzone liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke und bleibt erreichbar. Metoclopramid wirkt dagegen im Striatum und verschlechtert die Motorik. Vor Domperidon wird wegen des QT-Risikos ein EKG empfohlen.
Außerhalb der Blut-Hirn-Schranke (CTZ, Hypophyse) wirken beide, im Striatum nur Metoclopramid.
Teste dich
Aussage 1
Domperidon erhöht den Prolaktinspiegel, obwohl es die Blut-Hirn-Schranke kaum passiert.
Die Hypophyse liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke; dort hemmt Dopamin die Prolaktinsekretion, die Domperidon aufhebt.
Wer bin ich?
Aussage 3
Beim Phäochromozytom ist Metoclopramid kontraindiziert, weil es eine Katecholaminfreisetzung aus dem Tumor auslösen kann.
Die Katecholaminfreisetzung kann eine hypertensive Krise auslösen.
Zuordnen
Aussage 5
Die prokinetische Wirkung beruht auf einer gesteigerten Acetylcholinfreisetzung im Plexus myentericus und wird durch Anticholinergika aufgehoben.
D₂-Blockade hebt die präsynaptische Hemmung cholinerger Neurone auf; Anticholinergika blockieren den Effekt am M₃-Rezeptor.
Aussage 6
Domperidon verursacht häufiger Frühdyskinesien als Metoclopramid, weil es stärker an D₂-Rezeptoren bindet.
Umgekehrt: Domperidon ist P-gp-Substrat, erreicht das Striatum kaum und verursacht sehr selten EPS. Frühdyskinesien sind typisch für das ZNS-gängige Metoclopramid.
Aussage 7
Metoclopramid wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut, deshalb sind CYP3A4-Hemmer bei ihm kontraindiziert.
Das gilt für Domperidon. Metoclopramid wird überwiegend renal eliminiert, die Dosis wird an die Nierenfunktion angepasst.
Warum?
Lückentext
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