VEGF-Antikörper
VEGF-Antikörper und Aflibercept blockieren die VEGF-Signalgebung am Endothel und hemmen so die Tumorangiogenese. Den Kern bilden die drei Angriffsprinzipien (Ligand, Rezeptor, Ligandenfalle), die Gefäßnormalisierung als Grund für die Kombination mit Chemotherapie und die UAW, die sich direkt aus der physiologischen VEGF-Funktion ergeben.
Dein roter Faden
- Einordnung: Antiangiogene Therapie richtet sich gegen das Tumorendothel, nicht gegen die Tumorzelle; VEGF wird bei Hypoxie über HIF-1α vermehrt gebildet und aktiviert VEGFR-2.
- Drei Prinzipien: Bevacizumab neutralisiert VEGF-A, Ramucirumab blockiert VEGFR-2, Aflibercept fängt als VEGF-Trap VEGF-A, VEGF-B und PlGF ab.
- Gefäßnormalisierung: weniger Leckage und interstitieller Druck verbessern die Zytostatika-Penetration, daher fast immer Kombination mit Chemotherapie.
- Anwendung: metastasierte solide Tumoren (Kolon, Lunge, Ovar, Magen) mit Gewinn vor allem im progressionsfreien Überleben; intravitreal bei feuchter Makuladegeneration.
- UAW aus der VEGF-Physiologie: Hypertonie, Proteinurie, Wundheilungsstörung, GI-Perforation, Blutungen und arterielle Thromboembolien.
- Perioperativ und KI: Pause Wochen vor elektiver OP und Start frühestens 28 Tage nach großer OP; kontraindiziert in der Schwangerschaft, Vorsicht bei unkontrollierter Hypertonie, Blutung, Thromboembolie.
- Abgrenzung: Antikörper wirken extrazellulär, selektiv, i. v. und ohne CYP-Interaktionen, VEGFR-TKI oral, intrazellulär und als Multikinase-Hemmer.
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Überblick
VEGF-Antikörper und das Fusionsprotein Aflibercept hemmen die Signalgebung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und damit die Neubildung von Tumorgefäßen. Dieses Prinzip heißt antiangiogene Therapie: Es zielt nicht auf die Tumorzelle, sondern auf das Endothel, das ein Tumor ab wenigen Millimetern Größe für seine Versorgung braucht (Tumorangiogenese).
- Extrazellulär wirksam: große Proteine, die Ligand oder Rezeptor außen abfangen; parenteral, keine CYP-Interaktionen.
- Abgrenzung zu VEGFR-TKI: Die oralen Multikinase-Inhibitoren hemmen die Kinasedomäne intrazellulär und treffen weitere Kinasen.
- Hauptindikationen: metastasierte solide Tumoren (Kolon-, Lungen-, Ovarial-, Magenkarzinom), fast immer zusammen mit Chemotherapie.
- Stellenwert: verlängern vor allem das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben meist nur moderat.
Typischer Vertreter ist Bevacizumab, der am breitesten eingesetzte VEGF-A-Antikörper.
- Prinzip: humanisierter IgG1-Antikörper, der alle Isoformen von VEGF-A bindet, bevor sie VEGFR-1 und -2 erreichen.
- Kinetik: i. v. Infusion, Abbau wie endogenes IgG durch Proteolyse, FcRn-Recycling → \(t_{1/2}\) etwa drei Wochen.
- Einsatz: kolorektales Karzinom, nicht-plattenepitheliales NSCLC, Ovarial-, Zervix-, Mamma- und Nierenzellkarzinom, HCC (mit Atezolizumab).
- Besonderheit: Biosimilars verfügbar; beim Plattenepithelkarzinom der Lunge wegen lebensbedrohlicher Lungenblutungen nicht eingesetzt.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich darin, wo sie die Achse unterbrechen: am Liganden VEGF-A, am Rezeptor VEGFR-2 oder mit einem löslichen Köderrezeptor. Gemeinsam ist allen das Proteinformat mit parenteraler Gabe und proteolytischem Abbau. Ranibizumab ist als Fab-Fragment nur intravitreal im Einsatz.
Wirkmechanismus
VEGF-A wirkt über die Rezeptortyrosinkinase VEGFR-2 auf Endothelzellen; die Kette beginnt mit der Hypoxie im wachsenden Tumor.
- Hypoxie: HIF-1α wird stabilisiert → Transkription von VEGF-A ↑.
- Rezeptoraktivierung: VEGF-A bindet VEGFR-2 → Dimerisierung, Autophosphorylierung.
- Signalwege: PLCγ → PKC → MAPK (Proliferation, Migration); PI3K → Akt → eNOS (Überleben, NO, Permeabilität ↑).
- Folge: unreife, undichte, chaotische Tumorgefäße versorgen den Tumor.
Bevacizumab neutralisiert den Liganden VEGF-A. Ramucirumab besetzt die extrazelluläre Domäne von VEGFR-2 und hält damit auch VEGF-C und -D fern. Aflibercept ist eine VEGF-Trap: ein löslicher Köderrezeptor aus Ig-Domäne 2 von VEGFR-1 und Domäne 3 von VEGFR-2, fusioniert mit dem Fc-Teil von IgG1, der VEGF-A, VEGF-B und den Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) mit sehr hoher Affinität abfängt.
Anti-VEGF entfernt unreife Gefäße und dichtet die übrigen ab: Leckage und interstitieller Druck sinken, Perfusion und Oxygenierung des Tumors steigen vorübergehend.
Antwort anzeigen
Als Monotherapie bremsen sie das Tumorwachstum nur, töten aber kaum Tumorzellen. Über die Gefäßnormalisierung sinkt der interstitielle Druck, sodass Zytostatika besser ins Tumorgewebe eindringen und besser oxygeniertes Gewebe empfindlicher auf Chemo- und Strahlentherapie reagiert. Der Effekt ist synergistisch, nicht nur additiv.
Wirkungen und Anwendung
Pharmakologisch hemmen die Substanzen Gefäßneubildung und Gefäßpermeabilität. Klinisch nutzt man das fast immer in Kombination.
- Antiangiogen: Hemmung der Neovaskularisation → Wachstumsverzögerung, verlängertes progressionsfreies Überleben.
- Antiexsudativ: Permeabilität ↓, daher weniger Ödem und Aszites.
- Kombination mit Chemotherapie: weil die Gefäßnormalisierung die Zytostatika-Penetration verbessert.
- Bevacizumab: kolorektales Karzinom (mit Fluoropyrimidin), NSCLC (mit Platin), Ovarial-, Zervix-, Mammakarzinom, Nierenzellkarzinom, HCC.
- Ramucirumab: Magen- und gastroösophageales Karzinom (mit Paclitaxel), kolorektales Karzinom, NSCLC, HCC; meist Zweitlinie.
- Aflibercept i. v.: kolorektales Karzinom mit FOLFIRI nach oxaliplatinhaltiger Vortherapie.
Intravitreal hemmen Aflibercept und Ranibizumab bei der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration die choroidale Gefäßneubildung und das Makulaödem.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW sind Klasseneffekte und folgen aus dem, was VEGF physiologisch leistet: Erhalt von Endothel, glomerulärer Filtrationsbarriere und Angiogenese bei der Wundheilung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Hypertonie (häufig) | VEGF → eNOS → NO ↓, Kapillarrarefizierung → peripherer Widerstand ↑ |
Niere |
Proteinurie | Podozyten-VEGF erhält das fenestrierte glomeruläre Endothel; bis zum nephrotischen Syndrom, thrombotische Mikroangiopathie |
Haut |
Wundheilungsstörung | Granulationsgewebe braucht Angiogenese |
Magen-Darm |
GI-Perforation, Fisteln | gestörte Mikrozirkulation der Darmwand, v. a. bei Tumor im Darm, Bestrahlung |
Blut |
Blutungen | Endothelintegrität ↓; meist Epistaxis, selten schwere Tumorblutung (Hämoptyse) |
Blut |
Arterielle Thromboembolie | Endotheldysfunktion, NO ↓ → Plättchenaktivierung; Myokardinfarkt, Schlaganfall |
ZNS |
PRES (selten) | gestörte Blut-Hirn-Schranke bei Blutdruckanstieg |
Dazu kommen antikörpertypische Infusionsreaktionen. Hypertonie und Proteinurie werden unter Therapie regelmäßig kontrolliert (Blutdruck, Urinstix); behandelt wird die Hypertonie wie üblich (Hypertonie).
Was VEGF physiologisch schützt (Gefäßtonus, Glomerulum, Wunde, Endothel), wird durch seine Blockade zur Schwachstelle.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Vorsichtsgründe ergeben sich direkt aus den UAW, Wechselwirkungen sind fast nur pharmakodynamisch.
- Schwangerschaft: Angiogenese ist für Embryo und Plazenta essenziell, IgG ist über FcRn plazentagängig → wirksame Kontrazeption bis Monate nach Therapieende; nicht stillen.
- Unkontrollierte Hypertonie: erst einstellen, bei hypertensiver Krise absetzen.
- Kürzliche Blutung oder Hämoptyse: Risiko schwerer Blutungen.
- Arterielle Thromboembolie: in der Anamnese Vorsicht, unter Therapie absetzen.
- Nephrotisches Syndrom, GI-Perforation: dauerhaft absetzen.
- Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer: additives Blutungsrisiko.
- Bisphosphonate i. v.: Kieferosteonekrose häufiger, da Knochen-Mikrozirkulation zusätzlich gestört.
- CYP und Transporter: keine relevanten Interaktionen, weil Proteine proteolytisch abgebaut werden.
Wegen der langen Halbwertszeit wird die Therapie Wochen vor einer geplanten Operation pausiert und frühestens 28 Tage nach einem großen Eingriff bei vollständiger Wundheilung begonnen.
Ein 63-jähriger Patient mit metastasiertem Kolonkarzinom erhält Bevacizumab mit Chemotherapie. Er berichtet über deutlich höhere Blutdruckwerte und schäumenden Urin und möchte Ibuprofen gegen Rückenschmerzen.
- Wie ordnen Sie Blutdruck und Urinbefund ein?
- Ist Ibuprofen eine gute Wahl?
Lösung anzeigen
- Beides passt zur VEGF-Blockade: Wegfall der NO-vermittelten Vasodilatation erhöht den Blutdruck, gestörtes glomeruläres Endothel führt zur Proteinurie. Er sollte zeitnah das onkologische Team informieren, damit Blutdruck eingestellt und Proteinurie quantifiziert wird.
- Eher nicht: NSAR erhöhen über Prostaglandinhemmung den Blutdruck, belasten die Niere und addieren sich zum Blutungs- und GI-Perforationsrisiko. Paracetamol ist hier die verträglichere Wahl.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei Prinzipien unterscheiden sich im Target und damit im Spektrum der blockierten Liganden.
| Merkmal | Bevacizumab | Ramucirumab | Aflibercept |
|---|---|---|---|
| Format | humanisierter IgG1 | humaner IgG1 | Fusionsprotein (VEGFR-1/-2 + Fc) |
| Target | Ligand VEGF-A | Rezeptor VEGFR-2 | Ligandenfalle |
| blockiert | VEGF-A | VEGF-A, -C, -D an VEGFR-2 | VEGF-A, VEGF-B, PlGF |
| Schwerpunkt | breit, Erstlinie | Magenkarzinom, Zweitlinie | Kolorektal; Auge |
Gegenüber den VEGFR-TKI liegt der Unterschied im Molekül und damit in Applikation und Selektivität.
- extrazellulär, hochselektiv
- v., lange Halbwertszeit
- keine CYP-Interaktionen
- intrazellulär an der Kinasedomäne
- oral, Multikinase-Hemmung
- CYP3A4-Interaktionen, zusätzliche Off-Target-UAW
Teste dich
Aussage 1
Beim Plattenepithelkarzinom der Lunge wird Bevacizumab wegen lebensbedrohlicher Lungenblutungen nicht eingesetzt.
Zentral gelegene, oft zerfallende Plattenepithelkarzinome bluten unter VEGF-Blockade gehäuft; deshalb ist die Anwendung auf nicht-plattenepitheliale NSCLC beschränkt.
Lückentext
Aussage 3
Die Hypertonie unter VEGF-Blockade entsteht durch verminderte NO-Bildung und Kapillarrarefizierung.
VEGF aktiviert über PI3K und Akt die eNOS; fällt dieser Weg weg, sinkt NO und der periphere Widerstand steigt.
Warum?
Wer bin ich?
Aussage 6
Bevacizumab hat viele CYP3A4-Interaktionen, weil es hepatisch metabolisiert wird.
Als Protein wird Bevacizumab proteolytisch abgebaut, CYP-Interaktionen spielen keine Rolle. CYP3A4-Interaktionen sind typisch für die oralen VEGFR-TKI.
Zuordnen
Reihenfolge
Aussage 9
Ramucirumab bindet an die extrazelluläre Domäne von VEGFR-2 und blockiert damit auch VEGF-C und VEGF-D.
Ramucirumab ist ein Rezeptorantikörper; weil VEGFR-2 besetzt ist, können weder VEGF-A noch VEGF-C oder -D dort binden.
Aussage 10
Aflibercept ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen VEGF-A.
Aflibercept ist ein Fusionsprotein aus Rezeptordomänen von VEGFR-1 und VEGFR-2 mit dem Fc-Teil von IgG1 (VEGF-Trap); der humanisierte VEGF-A-Antikörper ist Bevacizumab.
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