Adrenerges und dopaminerges System
Biosynthese, Speicherung, Freisetzung und Inaktivierung von Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin, dazu die Adrenozeptor- und Dopaminrezeptor-Subtypen mit Signalweg und Organwirkung. Den Kern bilden die Kette von Tyrosin bis zum Abbau und die Rezeptortabelle, an der alle Sympathikus-Pharmaka ansetzen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Noradrenalin ist Transmitter des Sympathikus, Adrenalin Hormon des Nebennierenmarks, Dopamin Vorstufe und eigenständiger Transmitter; alle sind polar und Substrate von MAO und COMT.
- Synthese: Tyrosin → L-DOPA (Tyrosinhydroxylase, geschwindigkeitsbestimmend) → Dopamin (DDC) → im Vesikel Noradrenalin (Dopamin-β-Hydroxylase) → im Nebennierenmark Adrenalin (PNMT).
- Speicherung und Freisetzung: VMAT pumpt im H⁺-Austausch in Vesikel, Freisetzung durch Ca²⁺-abhängige Exozytose, präsynaptische α₂-Autorezeptoren bremsen über Gi.
- Inaktivierung: vor allem Uptake 1 (NET) zurück ins Neuron, Uptake 2 extraneuronal; Abbau durch MAO und COMT zu Vanillinmandelsäure bzw. Homovanillinsäure.
- Adrenozeptoren: α₁ über Gq (Vasokonstriktion), α₂ über Gi (Freisetzung ↓, Sympathikotonus ↓), β über Gs (β₁ Herz, β₂ Bronchodilatation und Vasodilatation, β₃ Lipolyse und Detrusor); Noradrenalin wirkt kaum an β₂.
- Dopaminrezeptoren: D1-artig über Gs (renale Vasodilatation), D2-artig über Gi (Area postrema, Prolaktinhemmung, Autorezeptor).
- Angriffspunkte: falsche Transmitter, VMAT-Hemmung, Freisetzung und NET-Hemmung, MAO- und COMT-Hemmung, subtypselektive Agonisten und Antagonisten.
Orientierung
Katecholamine sind Amine mit Brenzcatechin-Ring (3,4-Dihydroxyphenyl) und Ethylamin-Seitenkette. Sie wirken als Transmitter und als Hormon, und fast jedes Sympathikus-Pharmakon greift in ihren Lebenszyklus oder an ihren Rezeptoren an. Die Organisation des vegetativen Nervensystems setzt diese Seite voraus (Anatomie und Physiologie).
- Noradrenalin: Transmitter der postganglionären sympathischen Neurone; wirkt an α und β₁, kaum an β₂.
- Adrenalin: Hormon des Nebennierenmarks; wirkt an α, β₁ und β₂.
- Dopamin: eigenständiger Transmitter in ZNS und Peripherie und Vorstufe von Noradrenalin; wirkt an D-Rezeptoren, in höherer Konzentration auch an β₁ und α₁.
Alle drei sind polar und Substrate von MAO und COMT: oral praktisch unwirksam und nicht ZNS-gängig.
Lebenszyklus der Katecholamine
Synthese, Speicherung und Freisetzung laufen in der Nervenendigung als feste Kette ab, jeder Schritt ist ein pharmakologischer Angriffspunkt.
- Hydroxylierung: Tyrosin → L-DOPA durch die Tyrosinhydroxylase (Cofaktor Tetrahydrobiopterin); geschwindigkeitsbestimmend, durch Noradrenalin rückgekoppelt gehemmt.
- Decarboxylierung: L-DOPA → Dopamin durch die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (DDC, Pyridoxalphosphat), zytosolisch und auch peripher ubiquitär.
- Speicherung: der vesikuläre Monoamintransporter (VMAT) pumpt Dopamin im Austausch gegen H⁺ in die Vesikel (Protonengradient durch V-ATPase) und schützt es vor der zytosolischen MAO.
- β-Hydroxylierung: im Vesikel Dopamin → Noradrenalin durch die Dopamin-β-Hydroxylase (Ascorbat, Cu²⁺).
- N-Methylierung: vor allem im Nebennierenmark Noradrenalin → Adrenalin durch die PNMT (Methyldonor S-Adenosylmethionin, durch Cortisol induziert).
- Freisetzung: Aktionspotenzial → Ca²⁺-Einstrom über spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle → Exozytose.
Die Wirkung endet vor allem durch Wiederaufnahme, nicht durch Abbau im Spalt.
- Uptake 1: neuronaler Noradrenalin-Transporter (NET), Na⁺/Cl⁻-gekoppelt, hochaffin; holt den Großteil zurück → erneute Speicherung über VMAT oder Abbau. Analog dazu DAT für Dopamin.
- Uptake 2: extraneuronal (glatte Muskulatur, Herz, Leber), niedrigaffin mit hoher Kapazität (OCT3); inaktiviert vor allem zirkulierende Katecholamine.
- Monoaminoxidase (MAO): an der äußeren Mitochondrienmembran, oxidative Desaminierung; MAO-A (Noradrenalin, Serotonin, Tyramin; Darm, Leber), MAO-B (bevorzugt Dopamin; Gehirn, Thrombozyten).
- Catechol-O-Methyltransferase (COMT): vorwiegend extraneuronal, methyliert die 3-OH-Gruppe mit S-Adenosylmethionin.
- Abbauprodukte: Vanillinmandelsäure aus Noradrenalin und Adrenalin, Homovanillinsäure aus Dopamin; Metanephrine dienen als Marker beim Phäochromozytom.
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Noradrenalin wird überwiegend über Uptake 1 (NET) in die Nervenendigung zurückgeholt und dort über VMAT erneut gespeichert oder durch die mitochondriale MAO abgebaut. Acetylcholin wird dagegen schon im Spalt durch die Acetylcholinesterase gespalten (cholinerges System). Deshalb verstärken NET-Hemmer wie Cocain oder trizyklische Antidepressiva die noradrenerge Wirkung stark, während die COMT vor allem zirkulierende Katecholamine nach Uptake 2 inaktiviert.
Adrenozeptoren
Adrenozeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen; der Subtyp bestimmt das G-Protein und damit die Organantwort (Signaltransduktion). In glatter Muskulatur kontrahiert Ca²⁺ über Calmodulin und Myosin-leichte-Ketten-Kinase, cAMP relaxiert. Am Herzen dagegen steigert cAMP über PKA (Phosphorylierung von L-Typ-Ca²⁺-Kanälen und Phospholamban) Kraft und Frequenz.
| Subtyp | G-Protein → Messenger | Lokalisation | Wirkung |
|---|---|---|---|
| α₁ | Gq → PLC → IP₃/DAG, Ca²⁺ ↑ | Gefäße, M. dilatator pupillae, Blasenhals, Prostata | Vasokonstriktion, Mydriasis, Blasenverschluss |
| α₂ | Gi → cAMP ↓ | präsynaptisch, Hirnstamm, Thrombozyten, β-Zellen | Noradrenalin-Freisetzung ↓, Sympathikotonus ↓, Aggregation ↑, Insulin ↓ |
| β₁ | Gs → cAMP ↑ → PKA | Herz, juxtaglomeruläre Zellen | positiv chrono-, ino-, dromo-, bathmotrop; Renin ↑ |
| β₂ | Gs → cAMP ↑ | Bronchien, Gefäße der Skelettmuskulatur, Uterus, Leber, Skelettmuskel | Bronchodilatation, Vasodilatation, Tokolyse, Glykogenolyse, K⁺-Aufnahme in Zellen, Tremor |
| β₃ | Gs → cAMP ↑ | Fettgewebe, Detrusor | Lipolyse, Detrusorrelaxation |
α₁ → Gq, α₂ → Gi, alle β → Gs: in dieser Reihenfolge „q, i, s“.
Rezeptor auf der Nervenendigung für den eigenen Transmitter. Der α₂-Autorezeptor hemmt über Gi (cAMP ↓, Ca²⁺-Einstrom ↓) die weitere Noradrenalin-Freisetzung: negative Rückkopplung.
Die Affinitätsreihenfolge definiert die Subtypen und erklärt, warum Noradrenalin den Blutdruck steigert, Adrenalin in niedriger Konzentration aber Muskelgefäße erweitert (Katecholamine):
- α: Adrenalin ≥ Noradrenalin ≫ Isoprenalin
- β₁: Isoprenalin > Adrenalin = Noradrenalin
- β₂: Isoprenalin > Adrenalin ≫ Noradrenalin
Bei Daueragonismus phosphorylieren G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRK) den Rezeptor, β-Arrestin entkoppelt und internalisiert ihn (Desensitisierung), anhaltend sinkt die Rezeptorzahl (Downregulation). Umgekehrt führt Dauerblockade zur Upregulation, daher der Rebound beim abrupten Absetzen von Betablockern.
Dopaminerges System
Dopaminrezeptoren sind ebenfalls G-Protein-gekoppelt und bilden zwei Familien mit gegensätzlichem Signalweg.
- Signal: Gs → cAMP ↑
- Lage: postsynaptisch
- Peripher: Niere und Splanchnikusgebiet → Vasodilatation, Natriurese
- Signal: Gi/o → cAMP ↓, K⁺-Leitfähigkeit ↑
- Lage: post- und präsynaptisch (Autorezeptor)
- Peripher: Area postrema → Erbrechen; Hypophyse → Prolaktinhemmung
Die Area postrema liegt außerhalb der Blut-Hirn-Schranke, deshalb wirken dort auch nicht ZNS-gängige D2-Antagonisten wie Domperidon antiemetisch (Dopaminantagonisten). Zentral steuern nigrostriatale (Motorik), mesolimbisch-mesokortikale (Antrieb, Belohnung) und tuberoinfundibuläre Bahnen (Prolaktin), Details unter Grundlagen der Psychopharmakologie.
In noradrenergen Neuronen ist Dopamin nur Zwischenstufe, dopaminergen Neuronen fehlt die Dopamin-β-Hydroxylase. Dopamin selbst passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht, die Vorstufe Levodopa dagegen über den Aminosäuretransporter LAT1 (Levodopa mit Decarboxylasehemmer).
Pharmakologische Angriffspunkte
Jeder Schritt von der Synthese bis zum Rezeptor lässt sich pharmakologisch verstärken oder blockieren.
| Angriffspunkt | Prinzip | Beispiele (Klasse) |
|---|---|---|
| Synthese | falscher Transmitter, DDC-Hemmung | α-Methyldopa → α-Methylnoradrenalin (Antisympathotonika); Carbidopa, Benserazid peripher |
| Speicherung | VMAT-Hemmung → Vesikel entleert | Reserpin, Tetrabenazin (Antisympathotonika) |
| Freisetzung und Wiederaufnahme | Verdrängung, NET-Umkehr oder NET-Hemmung | Amphetamin, Ephedrin, Cocain (indirekte Sympathomimetika) |
| Abbau | MAO-B- bzw. COMT-Hemmung | Rasagilin (MAO-B-Hemmer); Entacapon (COMT-Hemmer); MAO-Hemmer als Antidepressiva |
| α₁ | Agonist / Antagonist | Phenylephrin (α-Sympathomimetika) / Doxazosin (Alpha-Blocker) |
| α₂ | Agonist | Clonidin, Moxonidin (Antisympathotonika) |
| β | Agonist / Antagonist | Dobutamin, Salbutamol (β-Sympathomimetika) / Metoprolol (Betablocker); Mirabegron an β₃ (β3-Agonisten) |
| D-Rezeptoren | Agonist / D2-Antagonist | Pramipexol (Dopaminagonisten) / Haloperidol (Antipsychotika) |
Direkte Agonisten wirken unabhängig vom Transmittervorrat, indirekte Sympathomimetika brauchen gefüllte Speicher; Grundlagen der Rezeptoragonisten unter direkte Sympathomimetika.
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Lückentext
Aussage 2
Die Tyrosinhydroxylase katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Katecholaminsynthese.
Die Umsetzung von Tyrosin zu L-DOPA ist der langsamste Schritt und wird durch Noradrenalin rückgekoppelt gehemmt.
Aussage 3
D1-artige Dopaminrezeptoren hemmen über Gi die Adenylatcyclase.
D1-artige Rezeptoren (D1, D5) koppeln an Gs und erhöhen cAMP. Gi-gekoppelt sind die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3, D4).
Warum?
Aussage 5
Präsynaptische α₂-Autorezeptoren sind Gi-gekoppelt und hemmen die weitere Noradrenalin-Freisetzung.
Über Gi sinken cAMP und der Ca²⁺-Einstrom, dadurch wird weniger Noradrenalin exozytiert: negative Rückkopplung.
Reihenfolge
Aussage 7
Noradrenalin hat am β₂-Rezeptor eine höhere Affinität als Adrenalin.
An β₂ gilt Isoprenalin > Adrenalin ≫ Noradrenalin. Noradrenalin wirkt vor allem an α und β₁.
Aussage 8
Die Dopamin-β-Hydroxylase wandelt Dopamin im Zytosol der Nervenendigung in Noradrenalin um.
Die Dopamin-β-Hydroxylase sitzt im Vesikel. Dopamin muss erst über VMAT in das Vesikel gepumpt werden, bevor es zu Noradrenalin hydroxyliert wird.
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