Konventionelle synthetische DMARD
Konventionelle synthetische DMARD (Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin) sind die Basistherapeutika entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. Den Kern bilden die vier unterschiedlichen Mechanismen, die Sicherheit von Methotrexat und der Umgang mit Kinderwunsch.
Dein roter Faden
- Einordnung: csDMARD sind krankheitsmodifizierende Basistherapeutika mit langsamem Wirkeintritt, Methotrexat ist die Ankersubstanz.
- Mechanismen: MTX hemmt niedrig dosiert die AICAR-Transformylase (Adenosin ↑), Leflunomid über Teriflunomid die DHODH, Sulfasalazin wirkt über Sulfapyridin, Hydroxychloroquin lysosomotrop mit TLR7/9-Hemmung.
- Einsatz: MTX bei RA und Psoriasis-Arthritis, Sulfasalazin bei peripherer Spondyloarthritis, Hydroxychloroquin als Basis jeder SLE-Therapie.
- Sicherheit von MTX: Myelosuppression, Mukositis, Hepatotoxizität und Pneumonitis, Folsäure am Folgetag senkt die Toxizität, Einnahme einmal wöchentlich.
- Wechselwirkungen: Cotrimoxazol und Substanzen, die die renale Clearance senken, steigern die MTX-Toxizität, bei Niereninsuffizienz kumuliert MTX.
- Schwangerschaft: MTX und Leflunomid sind teratogen, Leflunomid erfordert wegen enterohepatischem Kreislauf ein Auswaschverfahren mit Colestyramin oder Aktivkohle.
- Vergleich: MTX ist Erstlinie und Kombinationspartner der Biologika, Leflunomid und Sulfasalazin sind Alternativen, Hydroxychloroquin allein ist bei RA zu schwach.
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Überblick
Konventionelle synthetische DMARD (csDMARD, disease-modifying antirheumatic drugs) sind kleine Moleküle, die Krankheitsaktivität und Gelenkdestruktion entzündlich-rheumatischer Erkrankungen bremsen. Anders als Biologika und JAK-Inhibitoren haben sie kein gezielt gewähltes Immuntarget, sondern greifen in Nukleotidsynthese, Purinstoffwechsel oder lysosomale Prozesse von Immunzellen ein (Einordnung: Prinzipien der Immunsuppression).
- Basistherapie: krankheitsmodifizierende Dauertherapie, im Gegensatz zu NSAR und Glucocorticoiden.
- Langsamer Wirkeintritt: Wochen bis Monate, daher anfangs oft Glucocorticoid-Überbrückung.
- Hauptindikationen: rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE).
- Stellenwert: Methotrexat ist Ankersubstanz der RA-Therapie und Kombinationspartner zielgerichteter DMARD.
Leitsubstanz ist Methotrexat (MTX), ein Folsäureanalogon, das niedrig dosiert vor allem antientzündlich wirkt.
- Prinzip: Polyglutamate hemmen die AICAR-Transformylase → Adenosin ↑ → antientzündlich
- Kinetik: einmal wöchentlich oral oder s.c., renal eliminiert
- Einsatz: Erstlinie bei RA und Psoriasis-Arthritis, auch Psoriasis vulgaris
- Besonderheit: Folsäure-Supplementation senkt die Toxizität
Vertreter
Die vier csDMARD sind chemisch nicht verwandt und werden nach ihrem Angriffspunkt unterschieden: Zwei hemmen die Nukleotidsynthese aktivierter Lymphozyten, Sulfasalazin ist ein im Darm gespaltenes Azo-Prodrug, Hydroxychloroquin ein lysosomotropes Aminochinolin. Gemeinsam sind verzögerter Wirkeintritt und Dauertherapie.
Wirkmechanismus
Alle csDMARD dämpfen aktivierte Immunzellen, ohne ein einzelnes Zytokin oder einen Rezeptor zu blockieren. Die molekularen Wege unterscheiden sich jedoch grundlegend.
- Methotrexat: Intrazelluläre Polyglutamate hemmen niedrig dosiert vor allem die AICAR-Transformylase. AICAR reichert sich an und hemmt den Adenosinabbau, freigesetztes Adenosin wirkt über A₂A-Rezeptoren antientzündlich. Die DHFR-Hemmung mit Zytostase dominiert erst hochdosiert (Antimetaboliten).
- Leflunomid: Prodrug, die Wirkform Teriflunomid hemmt die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Aktivierte T-Zellen brauchen die De-novo-Pyrimidinsynthese und arretieren in G₁, ruhende Zellen nutzen den Salvage-Weg. Teriflunomid selbst wird bei Multipler Sklerose eingesetzt.
- Sulfasalazin: Bakterielle Azoreduktasen im Kolon spalten es in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure. Die antirheumatische Wirkung tragen resorbiertes Sulfapyridin und intaktes Sulfasalazin (u. a. NF-κB-Hemmung), 5-ASA wirkt nur lokal (Aminosalicylate).
- Hydroxychloroquin: hebt durch Lysosomotropie den pH saurer Kompartimente → Antigenprozessierung für MHC II ↓, Signalgebung endosomaler TLR7/9 ↓ → Typ-I-Interferon ↓, entscheidend beim SLE.
Anreicherung schwacher lipophiler Basen in Lysosomen: Die ungeladene Form diffundiert hinein, wird im sauren Milieu protoniert und bleibt gefangen (Ionenfalle).
Wirkungen und Anwendung
csDMARD senken die Krankheitsaktivität, Methotrexat hemmt nachweislich auch die radiologische Progression. Das Ansprechen baut sich über Wochen auf, bei Hydroxychloroquin über Monate.
- Rheumatoide Arthritis: MTX ist Erstlinie und Kombinationspartner von Biologika und JAK-Inhibitoren. Leflunomid oder Sulfasalazin bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit, Hydroxychloroquin allein ist zu schwach.
- Psoriasis-Arthritis und Psoriasis: MTX, weil es Gelenke und Haut erfasst.
- Periphere Spondyloarthritis: Sulfasalazin bei peripherer Arthritis, beugt Uveitis-Schüben vor, wirkungslos am Achsenskelett.
- SLE (Kollagenosen): Hydroxychloroquin ist Basis jeder Behandlung ab Diagnose, auch in der Schwangerschaft, weil Absetzen Schübe provoziert. MTX bei unzureichender Kontrolle.
Pharmakokinetik
Die Kinetik erklärt Einnahmeschema, Wirkeintritt und Vorgehen bei Kinderwunsch.
- Methotrexat: einmal wöchentlich, da Polyglutamate intrazellulär lange verweilen. Orale Resorption sättigbar, s.c. zuverlässiger. Renale Filtration und tubuläre Sekretion (OAT) → Kumulation bei Niereninsuffizienz.
- Leflunomid: fast vollständig zu Teriflunomid umgewandelt, enterohepatischer Kreislauf → Halbwertszeit etwa zwei Wochen, bis zu zwei Jahre nachweisbar.
- Auswaschverfahren: Colestyramin oder Aktivkohle binden Teriflunomid im Darm und unterbrechen den enterohepatischen Kreislauf, bis zwei Plasmakontrollen unter dem Grenzwert liegen. Nötig bei Kinderwunsch oder schwerer UAW.
- Hydroxychloroquin: sehr großes Verteilungsvolumen durch Gewebsanreicherung (Lysosomen, melaninhaltige Retina), Halbwertszeit Wochen → später Steady State.
Unerwünschte Wirkungen
Die Toxizität von MTX ist die eines Folatantagonisten an proliferierenden Geweben, verstärkt durch Folatmangel und eingeschränkte Nierenfunktion. Blutbild, Transaminasen und Kreatinin werden regelmäßig kontrolliert.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut · Magen-Darm |
Methotrexat | Myelosuppression, Mukositis, Übelkeit |
Leber |
Methotrexat | Hepatotoxizität bis Fibrose |
Atmung |
Methotrexat | Pneumonitis (selten) |
Magen-Darm · Leber |
Leflunomid | Diarrhö, Hepatotoxizität, Hypertonie |
Blut · Sexualität |
Sulfasalazin | Blutbildveränderungen bis Agranulozytose, reversible Oligospermie |
Auge · Herz |
Hydroxychloroquin | Retinopathie, QT-Verlängerung |
Die Folsäure-Supplementation ist unter MTX Standard: Folsäure einmal wöchentlich im Abstand zur MTX-Gabe, meist am Folgetag. Mukositis, gastrointestinale UAW und Transaminasenanstiege werden seltener.
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Niedrig dosiert wirkt MTX überwiegend über AICAR-Transformylase-Hemmung und Adenosin, nicht über eine Verarmung an reduzierten Folaten. Die Toxizität entsteht dagegen durch Folatmangel in proliferierenden Geweben. Folsäure füllt diesen Pool auf und senkt die UAW, während der Adenosinmechanismus erhalten bleibt.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die wichtigsten Kontraindikationen folgen aus Teratogenität und renaler Elimination (Schwangerschaft und Stillzeit).
- Schwangerschaft: MTX und Leflunomid sind teratogen und kontraindiziert. MTX rechtzeitig vor der Konzeption absetzen, bei Leflunomid Auswaschverfahren. Hydroxychloroquin und Sulfasalazin sind vereinbar.
- Niereninsuffizienz: MTX kumuliert, Dosis an die Nierenfunktion anpassen, bei schwerer Einschränkung kontraindiziert.
- Weitere: Leberschäden, Alkoholabusus, Knochenmarkdepression, schwere Infektionen.
- Cotrimoxazol: Trimethoprim hemmt zusätzlich die DHFR, Sulfamethoxazol hemmt die tubuläre MTX-Sekretion → Panzytopenie.
- NSAR, Probenecid, Penicilline: senken die renale MTX-Clearance. NSAR sind bei niedrig dosiertem MTX unter Kontrolle meist vertretbar.
- Hydroxychloroquin: additiv mit anderen QT-verlängernden Arzneistoffen.
Versehentlich tägliche MTX-Einnahme verursacht schwere, teils tödliche Intoxikationen mit Myelosuppression und Mukositis. Festen Wochentag vereinbaren und bei jeder Abgabe nachfragen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die vier Substanzen unterscheiden sich in Stellenwert, Schwangerschaftseignung und Monitoring.
| Methotrexat | Leflunomid | Sulfasalazin | Hydroxychloroquin | |
|---|---|---|---|---|
| Target | AICAR-Transformylase, Adenosin | DHODH | Sulfapyridin, NF-κB | Lysosomen, TLR7/9 |
| Stellung bei RA | Erstlinie | Alternative | Alternative | nicht als Monotherapie |
| Schwangerschaft | kontraindiziert | kontraindiziert, auswaschen | möglich | möglich, beim SLE erwünscht |
| Kontrolle | Blutbild, Leber, Niere | Leber, Blutdruck | Blutbild | Augenarzt, EKG |
MTX ist Erstlinie, weil es die breiteste Evidenz für Krankheitskontrolle und Strukturerhalt hat und als Kombinationspartner Wirksamkeit und Persistenz von Biologika verbessert. Die Dreifachkombination MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin ist keine regelhafte Alternative zur zielgerichteten Eskalation. Den Vergleich mit zielgerichteten Substanzen zeigen die JAK-Inhibitoren, das Stufenschema die rheumatoide Arthritis.
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Aussage 4
Leflunomid hemmt über seine Wirkform die Dihydrofolatreduktase und damit die Purinsynthese aktivierter T-Zellen.
Teriflunomid hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase und damit die De-novo-Pyrimidinsynthese.
Aussage 5
Die Retinopathie unter Hydroxychloroquin hängt mit seiner Anreicherung im retinalen Pigmentepithel zusammen.
Durch das sehr große Verteilungsvolumen reichert es sich in melaninhaltigen Geweben wie der Retina an.
Aussage 6
Bei Sulfasalazin trägt die lokal im Kolon wirkende 5-Aminosalicylsäure die antirheumatische Wirkung.
Die antirheumatische Wirkung tragen resorbiertes Sulfapyridin und intaktes Sulfasalazin, 5-ASA wirkt nur lokal im Darm.
Aussage 7
Methotrexat wird überwiegend hepatisch eliminiert, daher spielt die Nierenfunktion für die Therapie kaum eine Rolle.
Methotrexat wird renal durch Filtration und tubuläre Sekretion eliminiert und kumuliert bei Niereninsuffizienz.
Aussage 8
Hydroxychloroquin soll beim SLE auch in der Schwangerschaft weitergegeben werden.
Hydroxychloroquin ist Basis jeder SLE-Therapie, ist mit der Schwangerschaft vereinbar, und ein Absetzen erhöht das Schubrisiko.
Aussage 9
Niedrig dosiertes Methotrexat wirkt antientzündlich vor allem über Adenosinfreisetzung infolge Hemmung der AICAR-Transformylase.
AICAR reichert sich an und hemmt den Adenosinabbau, Adenosin wirkt über A2A-Rezeptoren antientzündlich. Die DHFR-Hemmung steht erst hochdosiert im Vordergrund.
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