Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Wie Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, hohes Alter, Neugeborenen- und Kindesalter sowie Adipositas die Pharmakokinetik verändern und welche Konsequenzen daraus folgen. Im Kern stehen die Dosisanpassung nach der Dettli-Regel und die hepatische Extraktion als Schlüssel zur Leber.
Dein roter Faden
- Niere abschätzen: Die Nierenfunktion wird über eGFR oder die Cockcroft-Gault-Formel geschätzt, Serumkreatinin allein täuscht besonders im Alter.
- Dettli-Regel: Aus der extrarenalen Eliminationsfraktion Q₀ und der Kreatinin-Clearance folgt Q, mit dem man die Erhaltungsdosis reduziert oder das Intervall verlängert, die Initialdosis bleibt gleich.
- Leber und Extraktion: Bei hoch extrahierten Stoffen bricht in der Zirrhose der First-Pass ein und die orale Bioverfügbarkeit steigt, bei niedrig extrahierten verlängert sich die Halbwertszeit und die freie Fraktion steigt.
- Kein Lebermarker: Child-Pugh schätzt nur den Schweregrad, weil kein Laborwert die Kapazität der vielen getrennten Eliminationswege abbildet.
- Alter: Sinkende GFR bei normalem Kreatinin, mehr Fett, weniger Wasser und höhere ZNS-Empfindlichkeit erklären Kumulation, Stürze und Delir, PIM-Listen helfen bei der Auswahl.
- Neugeborene: Unreife Niere und Glucuronidierung führen zur Kumulation, klassisch das Grey-Syndrom unter Chloramphenicol, Kinder werden alters- und gewichtsspezifisch dosiert.
- Konsequenzen: Wirkstoff nach Eliminationsweg wählen, Dosis anpassen und bei enger therapeutischer Breite den Spiegel kontrollieren.
Niereninsuffizienz
Bei eingeschränkter Nierenfunktion kumulieren Arzneistoffe und aktive Metaboliten, die überwiegend renal eliminiert werden: Die Clearance sinkt, \(t_{1/2}\) und Steady-State-Spiegel steigen. Die Begriffe stehen bei den pharmakokinetischen Parametern, das Krankheitsbild bei der Niereninsuffizienz.
- eGFR (CKD-EPI): auf 1,73 m² Körperoberfläche normiert. Bei sehr kleinen oder großen Menschen für die Dosierung auf die absolute GFR umrechnen.
- Cockcroft-Gault-Formel: schätzt die Kreatinin-Clearance aus Serumkreatinin, Alter, Körpergewicht und Geschlecht: (140 − Alter) × KG / (72 × Serumkreatinin in mg/dl), bei Frauen × 0,85. Viele Fachinformationen beziehen ihre Grenzwerte darauf.
\(Q_0\) ist der Anteil der Elimination, der bei normaler Nierenfunktion nicht renal erfolgt (Metabolismus, Galle). Bei \(Q_0\) nahe 1 ist keine Anpassung nötig, bei \(Q_0\) nahe 0 sinkt die Gesamtclearance proportional zur Nierenfunktion.
Die Dettli-Regel berechnet daraus die individuelle Eliminationskapazität \(Q = Q_0 + (1 - Q_0) \cdot \frac{CL_{Krea}}{CL_{Krea,\,normal}}\). Die Erhaltungsdosis wird mit \(Q\) multipliziert oder das Dosisintervall durch \(Q\) geteilt.
Die Initialdosis hängt vom Verteilungsvolumen ab und bleibt bei Niereninsuffizienz gleich. Nur die Erhaltungsdosis folgt der Clearance.
Beide Wege ergeben dieselbe mittlere Konzentration, aber verschiedene Profile:
- gleiches Intervall, kleinere Einzeldosis
- flacheres Profil, niedrigere Spitzen
- für zeitabhängig wirkende Stoffe (Betalactame)
- gleiche Einzeldosis, längeres Intervall
- Spitzen bleiben, Talspiegel sinkt tiefer
- für konzentrationsabhängig wirkende Stoffe mit Talspiegel-Toxizität (Aminoglykoside)
Kritisch sind Wirkstoffe mit kleinem \(Q_0\) und enger therapeutischer Breite:
- Aminoglykoside, Vancomycin: nephrotoxisch, Kumulation verschlechtert die Nierenfunktion weiter.
- Digoxin, Lithium: geringe therapeutische Breite.
- Metformin: Laktatazidose-Risiko, bei eGFR < 30 ml/min kontraindiziert.
- Dabigatran, niedermolekulare Heparine: Kumulation → Blutungen.
- Morphin: aktives Morphin-6-glucuronid kumuliert → Sedierung, Atemdepression.
Leberinsuffizienz
Die Leber eliminiert über viele getrennte Wege (einzelne CYP-Isoenzyme, Konjugation, biliäre Sekretion), die eine Schädigung unterschiedlich stark trifft. Deshalb gibt es kein Gegenstück zur Kreatinin-Clearance: Transaminasen zeigen Zelluntergang, Bilirubin, Albumin und INR Ausscheidungs- und Syntheseleistung, keiner dieser Werte sagt die Clearance eines bestimmten Arzneistoffs voraus.
- Child-Pugh-Score: Punkte für Bilirubin, Albumin, INR, Aszites und Enzephalopathie → Stadien A bis C. Grobe Schweregradeinteilung, auf die sich Fachinformationen beziehen.
- Hepatische Clearance: \(CL_H = Q_H \cdot E\). Ob der Blutfluss \(Q_H\) oder die Enzymkapazität limitiert, entscheidet die Extraktion \(E\) (First-Pass-Effekt).
- Clearance blutflusslimitiert
- Zirrhose: portosystemische Shunts → First-Pass bricht ein, orale Bioverfügbarkeit steigt stark
- Propranolol, Verapamil, Morphin
- Clearance kapazitätslimitiert (Enzymaktivität, freie Fraktion)
- Zirrhose: \(t_{1/2}\) ↑, Hypalbuminämie erhöht die freie Fraktion, der Gesamtspiegel täuscht
- Diazepam, Theophyllin, Phenytoin
Oxidative Phase-I-Reaktionen leiden früher als die Glucuronidierung. Lorazepam und Oxazepam werden direkt glucuronidiert und sind bei Leberzirrhose günstiger als Diazepam mit seinen langlebigen aktiven Metaboliten.
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Propranolol ist hoch extrahiert: Oral wird normalerweise der größte Teil schon beim ersten Leberdurchgang eliminiert. Bei Zirrhose umgeht Pfortaderblut über Shunts die Hepatozyten, die orale Bioverfügbarkeit steigt um ein Mehrfaches. Intravenös fehlt der First-Pass ohnehin, dort wirkt nur der geringere Leberblutfluss auf die Clearance.
Ältere Menschen
Im Alter verändern sich vor allem Elimination und Körperzusammensetzung, dazu kommt eine höhere Empfindlichkeit der Zielorgane.
| Veränderung | Folge | Beispiel |
|---|---|---|
| GFR ↓ bei normalem Kreatinin (Muskelmasse ↓) | Kumulation wird übersehen, daher GFR abschätzen | Digoxin, Enoxaparin |
| Fettanteil ↑ | Vd lipophiler Stoffe ↑ → \(t_{1/2}\) ↑ | Diazepam |
| Körperwasser ↓ | Vd hydrophiler Stoffe ↓ → höhere Spiegel | Lithium |
| Leberdurchblutung, Phase I ↓ | First-Pass und Clearance ↓ | Verapamil |
- ZNS: empfindlicher gegenüber Benzodiazepinen und Anticholinergika → Delir, Stürze.
- Kreislauf: träger Barorezeptorreflex → Orthostase unter Antihypertensiva.
Potenziell inadäquate Medikation (PIM) sind Arzneistoffe, deren Risiko bei Älteren den Nutzen meist übersteigt, obwohl sicherere Alternativen bestehen, etwa stark anticholinerge Trizyklika oder langwirksame Benzodiazepine. Die deutsche PRISCUS-Liste gibt dazu Hinweise für die Medikationsanalyse, kein Verbot.
Kinder und Neugeborene
Neugeborene und Säuglinge unterscheiden sich pharmakokinetisch grundlegend von Erwachsenen, weil Eliminationsorgane und Enzyme erst reifen.
- Niere: GFR beim Neugeborenen gering, Reifung im ersten Lebensjahr → renal eliminierte Stoffe wie Aminoglykoside kumulieren.
- Enzyme: CYP und UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) unreif. Kleinkinder metabolisieren danach pro kg oft schneller als Erwachsene (relativ große Leber).
- Verteilung: mehr Körperwasser, weniger Albumin, durchlässigere Blut-Hirn-Schranke. Ceftriaxon und Sulfonamide verdrängen Bilirubin aus der Albuminbindung → Kernikterus.
Chloramphenicol wird beim Neugeborenen wegen unreifer Glucuronidierung kaum eliminiert und kumuliert. Folgen sind Erbrechen, Hypothermie, grau-zyanotische Haut und Kreislaufkollaps.
Dosiert wird nach Körpergewicht oder Körperoberfläche mit altersspezifischen Daten. Ein lineares Herunterrechnen der Erwachsenendosis greift nicht, weil die Reifung nicht linear verläuft.
Weitere Einflussfaktoren
Bei Adipositas entscheidet die Lipophilie, auf welches Körpergewicht sich die Dosis bezieht.
- Lipophile Stoffe: Vd ↑ durch Fettgewebe → Initialdosis eher nach Gesamtkörpergewicht.
- Hydrophile Stoffe: kaum Verteilung ins Fett → Ideal- oder adjustiertes Körpergewicht (Aminoglykoside).
- Clearance: folgt eher der fettfreien Masse. Cockcroft-Gault mit dem tatsächlichen Gewicht überschätzt die Nierenfunktion.
- Schwangerschaft: Vd und GFR steigen, CYP-Aktivitäten ändern sich (Schwangerschaft und Stillzeit).
Pharmakologische Angriffspunkte
Aus den Veränderungen folgen drei Strategien: den passenden Wirkstoff wählen, die Dosis anpassen oder den Spiegel messen.
| Strategie | Prinzip | Beispiel |
|---|---|---|
| Auswahl bei Niereninsuffizienz | hohes Q₀, keine renal eliminierten aktiven Metaboliten | Hydromorphon statt Morphin |
| Auswahl bei Leberinsuffizienz | glucuronidierte statt oxidierte Stoffe, hoch extrahierte oral meiden | Lorazepam statt Diazepam |
| Dosisanpassung | Dettli-Regel: Erhaltungsdosis ↓ oder Intervall ↑, im Alter niedrig beginnen, langsam steigern | Betalactame, Aciclovir |
| Spiegelkontrolle | TDM bei enger therapeutischer Breite | Vancomycin, Aminoglykoside, Digoxin, Lithium |
Teste dich
Aussage 1
Bei Niereninsuffizienz muss die Initialdosis eines renal eliminierten Arzneistoffs in der Regel nicht reduziert werden.
Die Initialdosis richtet sich nach dem Verteilungsvolumen, das sich durch die Niereninsuffizienz nicht grundsätzlich ändert. Angepasst wird die Erhaltungsdosis, die der Clearance folgt.
Aussage 2
Das Grey-Syndrom entsteht, weil Neugeborene Chloramphenicol wegen unreifer Glucuronidierung kaum eliminieren.
Die UDP-Glucuronosyltransferasen sind beim Neugeborenen unreif, Chloramphenicol kumuliert und führt zu Erbrechen, Hypothermie, grau-zyanotischer Haut und Kreislaufkollaps.
Zuordnen
Aussage 4
Bei Leberzirrhose steigt die orale Bioverfügbarkeit niedrig extrahierter Arzneistoffe wie Theophyllin stark an.
Die Bioverfügbarkeit steigt stark bei hoch extrahierten Stoffen wie Propranolol, weil der First-Pass über Shunts umgangen wird. Bei niedrig extrahierten Stoffen ist der First-Pass unbedeutend, dort verlängert sich vor allem die Halbwertszeit.
Aussage 5
Bei einer extrarenalen Eliminationsfraktion Q₀ nahe 1 muss die Dosis an die Nierenfunktion angepasst werden.
Q₀ nahe 1 bedeutet, dass der Stoff fast vollständig extrarenal eliminiert wird, eine Anpassung ist dann nicht nötig. Anpassen muss man bei Q₀ nahe 0.
Warum?
Lückentext
Aussage 8
Im Alter steigt das Verteilungsvolumen lipophiler Arzneistoffe wie Diazepam, wodurch sich die Halbwertszeit verlängert.
Der Fettanteil nimmt im Alter zu, lipophile Stoffe verteilen sich stärker ins Fettgewebe. Ein größeres Verteilungsvolumen bei gleicher oder sinkender Clearance verlängert die Halbwertszeit.
Aussage 9
Bei Adipositas werden hydrophile Arzneistoffe wie Aminoglykoside nach dem Gesamtkörpergewicht dosiert, weil sie sich ins Fettgewebe verteilen.
Hydrophile Stoffe verteilen sich kaum ins Fett, daher bezieht man sich auf das Ideal- oder adjustierte Körpergewicht. Das Gesamtkörpergewicht ist eher für die Initialdosis lipophiler Stoffe maßgeblich.
Prüferin fragt
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