Beta-2-Sympathomimetika
Beta-2-Sympathomimetika sind die wirksamsten Bronchodilatatoren bei Asthma und COPD. Den Kern bilden die Kette β₂ → cAMP → Relaxation, die Einteilung nach Wirkdauer (SABA, LABA, Ultra-LABA), die UAW aus dem Mechanismus und der Unterschied zwischen Formoterol und Salmeterol.
Dein roter Faden
- Einordnung: β₂-Agonisten sind die wirksamsten Bronchodilatatoren, eingeteilt nach Wirkdauer in SABA (4 bis 6 h), LABA (etwa 12 h) und Ultra-LABA (etwa 24 h).
- Mechanismus: β₂ → Gs → Adenylatcyclase → cAMP → PKA → MLCK gehemmt, Ca²⁺ ↓ → Relaxation, als funktioneller Antagonismus gegen jeden Konstriktor.
- Indikationen: SABA als Bedarfsmedikament bei Asthma und COPD, LABA zur Dauertherapie (bei Asthma mit ICS, bei COPD allein oder mit LAMA), adjuvant bei Anaphylaxie.
- Kinetik: Formoterol wirkt rasch und lang (Membrandepot), Salmeterol verzögert durch Membranverankerung, Ultra-LABA einmal täglich; inhalativ geringe systemische Exposition.
- UAW aus dem Mechanismus: Tachykardie, Tremor, Hypokaliämie über Na⁺/K⁺-ATPase, Hyperglykämie, Toleranz durch Desensibilisierung.
- KI und WW: tachykarde Arrhythmien, Hyperthyreose; Betablocker antagonisieren; additive Hypokaliämie mit Diuretika, Theophyllin, Glucocorticoiden; QT-Verlängerer.
- Merksatz: keine LABA-Monotherapie bei Asthma, nur Formoterol mit ICS eignet sich auch für den Bedarf.
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Überblick
Beta-2-Sympathomimetika sind Agonisten am β₂-Adrenozeptor der Bronchialmuskulatur und damit die wirksamsten Bronchodilatatoren. Sie erweitern die Atemwege unabhängig davon, welcher Mediator die Konstriktion auslöst. Entzündungshemmend wirken sie nicht. Nach der Wirkdauer unterscheidet man drei Gruppen:
- SABA (short-acting β₂-agonists): Wirkeintritt in Minuten, Wirkdauer 4 bis 6 h, daher Bedarfs- und Notfallmedikament.
- LABA (long-acting β₂-agonists): Wirkdauer etwa 12 h, zweimal täglich zur Dauertherapie.
- Ultra-LABA: Wirkdauer etwa 24 h, einmal täglich, vor allem bei COPD.
- Stellenwert: Grundpfeiler bei Asthma bronchiale, dort LABA nur zusammen mit inhalativen Glucocorticoiden (ICS), und bei COPD.
Typischer Vertreter ist Salbutamol, das Standard-Bedarfsmedikament.
- Prinzip: relativ β₂-selektiver Agonist; Saligenin- statt Catecholstruktur → kein COMT-Substrat, daher länger wirksam als Catecholamine und oral bioverfügbar.
- Kinetik: inhalativ Wirkeintritt in wenigen Minuten, Wirkdauer 4 bis 6 h; oral ausgeprägter First-Pass durch Sulfatierung.
- Einsatz: Bedarfstherapie bei Asthma und COPD, akuter Bronchospasmus.
- Besonderheit: Racemat, die Wirkung trägt das (R)-Enantiomer.
Vertreter
Alle Vertreter sind relativ β₂-selektiv, bei hoher Dosis geht die Selektivität verloren. Unterschieden werden sie nach Wirkeintritt und Wirkdauer, die vor allem von der Lipophilie abhängen. LABA und Ultra-LABA sind überwiegend in Fixkombinationen im Handel.
Wirkmechanismus
Der β₂-Adrenozeptor ist ein Gs-gekoppelter Rezeptor der glatten Bronchialmuskulatur (Grundlagen: adrenerges System). Die Kette bis zur Relaxation:
- Rezeptor: Agonist bindet an β₂ → Gαs aktiviert die Adenylatcyclase.
- Second Messenger: cAMP ↑ → Proteinkinase A (PKA) wird aktiviert.
- Kontraktionsapparat: PKA phosphoryliert und hemmt die Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK), senkt das zytosolische Ca²⁺ und öffnet Ca²⁺-aktivierte K⁺-Kanäle → Hyperpolarisation.
- Wirkung: Relaxation der Bronchialmuskulatur → Bronchodilatation.
Weil der Effekt am Kontraktionsapparat selbst ansetzt, heben β₂-Agonisten jede Bronchokonstriktion auf, ob Acetylcholin, Histamin oder Leukotriene sie auslösen (Bronchialtonus).
Zwei Agonisten wirken über verschiedene Rezeptoren entgegengesetzt am selben Erfolgsorgan. β₂-Agonisten relaxieren den Bronchus gegen jeden Konstriktor, ohne dessen Rezeptor zu blockieren.
- Mastzellen: cAMP ↑ hemmt die Mediatorfreisetzung, klinisch ohne antientzündlichen Effekt.
- Zilien: Schlagfrequenz ↑ → mukoziliäre Clearance ↑.
Wirkungen und Anwendung
Im Vordergrund steht die Bronchodilatation; ob bedarfsweise oder dauerhaft eingesetzt, entscheidet die Wirkdauer.
- Asthma: SABA als Bedarfsmedikament in jeder Stufe und erste Wahl bei Exazerbation; Bedarf an mehr als zwei Tagen pro Woche verlangt eine antientzündliche Therapie. LABA ab Stufe 3 nur als Fixkombination mit ICS (Stufenschema und MART: Asthma bronchiale).
- COPD: LABA oder LAMA als Basis, LAMA + LABA als Eskalation, SABA bedarfsweise (COPD).
- Anaphylaxie: inhalativ zusätzlich zu Adrenalin i. m. bei Bronchospasmus (Anaphylaxie).
- Mukoviszidose: zuerst in der Inhalationsreihenfolge, schützt vor Bronchoobstruktion durch inhalatives Tobramycin (Mukoviszidose).
- Fixkombinationen: ICS/LABA (Budesonid/Formoterol, Fluticason/Salmeterol, Fluticasonfuroat/Vilanterol), LAMA/LABA (Tiotropium/Olodaterol, Glycopyrronium/Indacaterol, Umeclidinium/Vilanterol), Triple-Kombinationen.
Indikationen außerhalb der Atemwege stehen bei den Beta-Sympathomimetika.
Pharmakokinetik
Wirkeintritt und Wirkdauer der inhalativen Vertreter erklären sich aus Lipophilie und Verweildauer in der Membran.
- Formoterol: mäßig lipophil; ein Teil erreicht den Rezeptor direkt aus der wässrigen Phase (Wirkeintritt in wenigen Minuten), der Rest bildet ein Membrandepot (etwa 12 h).
- Salmeterol: stark lipophil, die lange Seitenkette verankert das Molekül in der Membran (Exosite) → Kopfgruppe aktiviert den Rezeptor wiederholt, aber verzögerter Wirkeintritt (etwa 20 min).
- Ultra-LABA: hohe Membranaffinität und langsame Dissoziation → etwa 24 h, Einmalgabe.
- Inhalativ vs. oral: Inhalation bringt hohe Konzentrationen an den Bronchus bei geringer systemischer Exposition; oral (Salbutamol, Terbutalin) First-Pass und mehr systemische UAW, daher Reserve. Technik: Inhalationssysteme.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen aus der Aktivierung extrapulmonaler β₂-Rezeptoren und bei hoher Dosis aus β₁-Effekten. Inhalativ sind sie gering, bei Übergebrauch, oraler oder parenteraler Gabe deutlich.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien | kardiale β₂-Rezeptoren, β₁ bei hoher Dosis, reflektorisch nach Vasodilatation |
Muskel |
Tremor, Unruhe, Muskelkrämpfe | β₂ an der Skelettmuskulatur |
Niere |
Hypokaliämie | Na⁺/K⁺-ATPase ↑ → K⁺-Verschiebung in die Zellen |
Stoffwechsel |
Hyperglykämie, Laktat ↑ | Glykogenolyse in Leber und Muskel |
ZNS · Gefäße |
Kopfschmerz, Flush | Vasodilatation |
Atmung |
Toleranz | Desensibilisierung (Phosphorylierung, β-Arrestin, Internalisierung), v. a. die bronchoprotektive Wirkung lässt nach |
Glucocorticoide steigern die β₂-Rezeptorexpression und wirken der Toleranz entgegen (Desensibilisierung).
LABA hemmen die Entzündung nicht, kaschieren aber die Symptome; ohne ICS steigen Morbidität und Mortalität. Bei Asthma daher nur als Fixkombination mit ICS.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus den kardialen und metabolischen Effekten.
- Tachykarde Rhythmusstörungen, frischer Myokardinfarkt: Frequenz und Arrhythmieneigung ↑.
- Hyperthyreose: Schilddrüsenhormone sensibilisieren das Herz für β-Agonisten.
- Herzinsuffizienz: Einsatz kritisch prüfen, bei Asthma oder COPD als Komorbidität gemeinsam entscheiden.
- Betablocker: kompetitive Antagonisten; nichtselektive (auch Timolol-Augentropfen) heben die Bronchodilatation auf und können einen Bronchospasmus auslösen.
- Additive Hypokaliämie: Schleifendiuretika, Thiazide, Theophyllin, systemische Glucocorticoide → Arrhythmierisiko, besonders unter Digitalis.
- QT-verlängernde Arzneistoffe: additiv proarrhythmisch, Hypokaliämie erhöht das Risiko für Torsade de pointes.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Vertreter unterscheiden sich in Wirkeintritt, Wirkdauer und intrinsischer Aktivität; daraus folgt, wofür sie taugen.
| Wirkstoff | Wirkeintritt | Wirkdauer | Einsatz |
|---|---|---|---|
| SABA (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) | wenige Minuten | 4 bis 6 h | Bedarf, Akuttherapie |
| Formoterol | wenige Minuten | etwa 12 h | Dauertherapie, mit ICS auch Bedarf |
| Salmeterol | etwa 20 min | etwa 12 h | nur Dauertherapie |
| Ultra-LABA (Indacaterol, Olodaterol, Vilanterol) | rasch | etwa 24 h | Dauertherapie einmal täglich |
Formoterol ist ein voller, Salmeterol ein partieller Agonist. Fenoterol hat als SABA eine hohe intrinsische Aktivität und entsprechend mehr kardiale UAW.
Antwort anzeigen
Formoterol wirkt in wenigen Minuten, weil es den Rezeptor direkt aus der wässrigen Phase erreicht; Salmeterol muss erst aus der Membran zum Rezeptor gelangen. Als voller Agonist erzielt Formoterol mit zusätzlichen Hüben auch bei schwerer Obstruktion und geringer Rezeptorreserve noch mehr Bronchodilatation, Salmeterol erreicht als partieller Agonist ein Plateau, weitere Hübe steigern nur die UAW. Deshalb kommt für die Bedarfs- und Erhaltungstherapie (MART) nur Formoterol in Fixkombination mit einem ICS in Frage, und jede Bedarfsinhalation bringt das ICS mit.
Teste dich
Aussage 1
Salbutamol ist wie Adrenalin ein Catecholamin und wird daher rasch durch COMT abgebaut.
Salbutamol trägt eine Saligenin- statt Catecholstruktur, ist kein COMT-Substrat und deshalb länger wirksam und oral bioverfügbar.
Aussage 2
β₂-Sympathomimetika senken das Serum-Kalium, weil sie die Na⁺/K⁺-ATPase aktivieren und Kalium in die Zellen verschieben.
Die Hypokaliämie ist eine Umverteilung in die Zellen und addiert sich mit Diuretika, Glucocorticoiden und Theophyllin.
Zuordnen
Aussage 4
Inhalative Glucocorticoide fördern die Toleranzentwicklung gegenüber β₂-Agonisten.
Glucocorticoide steigern die β₂-Rezeptorexpression und wirken der Toleranz entgegen.
Warum?
Wer bin ich?
Lückentext
Aussage 8
Salmeterol hat einen schnelleren Wirkeintritt als Formoterol.
Umgekehrt: Formoterol wirkt in wenigen Minuten, Salmeterol wegen seiner Membranverankerung verzögert (etwa 20 Minuten).
Aussage 9
β₂-Agonisten heben auch eine durch Histamin oder Leukotriene ausgelöste Bronchokonstriktion auf, ohne deren Rezeptoren zu blockieren.
Das ist funktioneller Antagonismus: Der Effekt setzt am Kontraktionsapparat an, unabhängig vom Konstriktor.
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