Tumorentstehung
Tumoren entstehen durch eine schrittweise Anhäufung von Driver-Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen, die Zellzyklus, Apoptose und DNA-Reparatur entgleisen lassen. Den Kern bildet die Brücke von den Hallmarks of Cancer zu den Therapieprinzipien.
Dein roter Faden
- Einordnung: Tumoren sind Erkrankungen des Genoms; maligne Tumoren wachsen invasiv und metastasieren.
- Mehrschrittmodell: Initiation (irreversible Mutation), Promotion (klonale Expansion) und Progression; nur Driver-Mutationen verschaffen einen Selektionsvorteil.
- Zellzyklus: Cyclin D-CDK4/6 phosphoryliert Rb, E2F wird frei und der Restriktionspunkt überschritten; p53 stoppt bei DNA-Schaden über p21 oder löst Apoptose aus.
- Onkogen vs. Tumorsuppressorgen: Onkogene entstehen durch Funktionsgewinn (Punktmutation, Amplifikation, Translokation) und wirken dominant; Tumorsuppressorgene fallen nach der Two-Hit-Hypothese erst nach Verlust beider Allele aus.
- Hallmarks: Proliferationssignale, Apoptose-Resistenz, Unsterblichkeit, Angiogenese, Invasion und Immunevasion, ermöglicht durch genomische Instabilität.
- Brücke zur Therapie: Jedes Hallmark hat ein Therapieprinzip, etwa BCR-ABL und Imatinib, VEGF und Bevacizumab, BCL-2 und Venetoclax, BRCA-Defekt und Olaparib, PD-L1 und Checkpoint-Inhibitoren.
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Orientierung
Tumoren sind Erkrankungen des Genoms: Mutationen in Genen für Wachstum, Zellzyklus, Apoptose und DNA-Reparatur entkoppeln eine Zelle von den Kontrollen des Gewebes. Meist sind sie erworben, selten vererbt. Jedes Therapieprinzip der Onkologie zielt auf eine dieser Veränderungen.
- Benigne: verdrängendes, abgekapseltes Wachstum, keine Metastasen.
- Maligne: invasives, destruierendes Wachstum und Metastasierung; Karzinome (epithelial), Sarkome (mesenchymal), Leukämien und Lymphome (hämatologisch).
Die Mehrschritt-Kanzerogenese besagt, dass erst die Summe mehrerer Mutationen und Selektionsschritte einen malignen Tumor ergibt:
- Initiation: irreversible Mutation einer Zelle, etwa durch Kanzerogene oder Replikationsfehler.
- Promotion: reversible Förderung der klonalen Expansion (Hormone, chronische Entzündung, Tumorpromotoren), selbst nicht mutagen.
- Progression: weitere Mutationen, genomische Instabilität, Invasion und Metastasierung.
Driver-Mutationen verschaffen dem Klon einen Selektionsvorteil und treiben den Tumor, Passenger-Mutationen entstehen nebenbei ohne funktionelle Bedeutung. Nur Driver sind sinnvolle Targets. Chemische Kanzerogene behandelt die Seite Toxizitätsprüfung und chemische Kanzerogene.
Zellzyklus und seine Kontrolle
Der Zellzyklus durchläuft G1, S (DNA-Synthese), G2 und M (Mitose); ruhende Zellen stehen in G0. Phasenspezifische Cycline aktivieren Cyclin-abhängige Kinasen (CDK), die den Übergang in die nächste Phase freigeben. Der entscheidende Kontrollpunkt liegt spät in G1:
- Mitogenes Signal: Wachstumsfaktor → Cyclin D ↑ → Komplex mit CDK4/6.
- Rb-Phosphorylierung: Cyclin D-CDK4/6, dann Cyclin E-CDK2 phosphorylieren das Retinoblastom-Protein (Rb).
- E2F frei: hypophosphoryliertes Rb hält den Transkriptionsfaktor E2F gebunden, phosphoryliertes gibt ihn frei → S-Phase-Gene.
- Restriktionspunkt: danach läuft der Zyklus unabhängig von Wachstumsfaktoren weiter.
- p53 (Wächter des Genoms): wird normal durch MDM2 abgebaut; bei DNA-Schaden stabilisiert → induziert p21 (CDK-Inhibitor) → G1-Arrest zur Reparatur, bei irreparablem Schaden Apoptose.
- DNA-Reparatur: Basen- und Nukleotidexzisionsreparatur, Mismatch-Reparatur, homologe Rekombination für Doppelstrangbrüche (BRCA1/2). Fällt sie aus, häufen sich Mutationen.
Onkogene und Tumorsuppressorgene
Ein Proto-Onkogen ist ein normales Gen, das Wachstum fördert (Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Kinasen, Transkriptionsfaktoren). Durch Mutation wird es zum Onkogen mit Funktionsgewinn:
- Punktmutation: RAS bleibt GTP-gebunden und damit dauerhaft aktiv.
- Amplifikation: HER2 beim Mammakarzinom, MYC.
- Translokation: BCR-ABL, MYC beim Burkitt-Lymphom.
Verkürztes Chromosom 22 aus der Translokation t(9;22); das Fusionsgen BCR-ABL kodiert eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, von der die chronische myeloische Leukämie (CML) fast vollständig abhängt.
Dem stehen die Tumorsuppressorgene gegenüber, die Proliferation bremsen oder das Genom schützen:
Funktionsgewinn, dominant: ein mutiertes Allel genügt. Beispiele RAS, HER2, BCR-ABL, MYC. Target für Hemmstoffe.
Funktionsverlust, auf Zellebene rezessiv: beide Allele müssen ausfallen. Beispiele p53, Rb, BRCA1/2. Nicht direkt hemmbar.
- Two-Hit-Hypothese: Erst der Verlust beider Allele eines Tumorsuppressorgens führt zum Tumor; bei Keimbahnmutation ist der erste Hit angeboren (familiäres Retinoblastom, BRCA).
- Gatekeeper: kontrollieren Proliferation direkt (Rb, p53).
- Caretaker: sichern die Genomstabilität (BRCA, Mismatch-Reparaturgene); ihr Ausfall beschleunigt Mutationen.
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Das Onkoprotein ist überaktiv und wirkt unabhängig vom intakten zweiten Allel, deshalb dominant. Beim Tumorsuppressorgen reicht das verbleibende Wildtyp-Allel für die Bremsfunktion, erst der zweite Hit hebt sie auf. Bei Keimbahnmutationen trägt jede Zelle den ersten Hit, daher treten Tumoren früher und oft multipel auf. Ausnahme sind dominant-negative p53-Mutanten, die das Wildtyp-Protein im Tetramer mit inaktivieren.
Viele Onkogene liegen in Wachstumsfaktor-Signalwegen: Rezeptortyrosinkinasen (EGFR, HER2) → RAS → RAF → MEK → ERK (MAPK-Weg) sowie PI3K → AKT → mTOR. Die Signaltransduktion selbst steht unter Rezeptoren und Signaltransduktion.
Hallmarks of Cancer
Die Hallmarks of Cancer sind die erworbenen Fähigkeiten, die jeder maligne Tumor unabhängig vom Gewebe aufweist. Ermöglicht werden sie durch genomische Instabilität (erhöhte Mutationsrate durch defekte Reparatur und Kontrollpunkte) und tumorfördernde Entzündung.
- Anhaltende Proliferationssignale und Unempfindlichkeit gegen Wachstumshemmer: Onkogene, Rb- und p53-Verlust.
- Apoptose-Resistenz: p53-Verlust, Überexpression antiapoptotischer Proteine wie BCL-2.
- Replikative Unsterblichkeit: Telomerase verhindert die Telomerverkürzung.
- Tumorangiogenese: Ab wenigen Millimetern reicht die Diffusion nicht mehr; Hypoxie → HIF-1α → VEGF. Dieser angiogene Switch ermöglicht weiteres Wachstum.
- Invasion und Metastasierung: Verlust von E-Cadherin, Matrixmetalloproteinasen bauen die Basalmembran ab.
- Metabolische Umprogrammierung: aerobe Glykolyse (Warburg-Effekt).
- Immunevasion: etwa PD-L1-Expression; Näheres bei der Immunonkologie.
Pharmakologische Angriffspunkte
Fast jedes Hallmark lässt sich einem Therapieprinzip zuordnen. Klassische Zytostatika treffen unspezifisch alle schnell teilenden Zellen, zielgerichtete Therapien ein bestimmtes Driver-Protein.
| Hallmark | Therapieprinzip | Beispiel |
|---|---|---|
| Proliferation, DNA-Synthese | Zytostatika | Cyclophosphamid, Methotrexat |
| Onkogene Signalwege | Tyrosinkinase-Inhibitoren, HER2-Antikörper | Imatinib (BCR-ABL), Trastuzumab |
| Zellzyklus (CDK4/6) | Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoren | Palbociclib |
| Angiogenese | VEGF-Antikörper | Bevacizumab |
| Apoptose-Resistenz | BCL-2-Inhibitoren | Venetoclax |
| Defekte DNA-Reparatur | PARP-Inhibitoren | Olaparib (BRCA-mutiert) |
| Immunevasion | Checkpoint-Inhibitoren | Pembrolizumab |
| Hormonabhängiges Wachstum | Antiestrogene, Aromatasehemmer, Antiandrogene | Tamoxifen, Letrozol, Enzalutamid |
Zielgerichtete Therapie wirkt nur, wo das Target als Driver vorliegt: HER2-Amplifikation, BCR-ABL oder BRCA-Mutation müssen vor Therapiebeginn nachgewiesen werden.
Die Folgerungen für Therapiekonzepte stehen unter Prinzipien der Tumortherapie.
Teste dich
Zuordnen
Aussage 2
Hypoxie im wachsenden Tumor führt über HIF-1α zur VEGF-Freisetzung und löst den angiogenen Switch aus.
Ab wenigen Millimetern reicht die Diffusion nicht mehr aus; VEGF induziert die Gefäßneubildung, an der VEGF-Antikörper wie Bevacizumab ansetzen.
Aussage 3
Hypophosphoryliertes Rb bindet den Transkriptionsfaktor E2F und hält die Zelle so in der G1-Phase.
Erst die Phosphorylierung durch Cyclin D-CDK4/6 und Cyclin E-CDK2 setzt E2F frei, der die S-Phase-Gene aktiviert.
Aussage 4
BRCA1/2 gehören zu den Caretaker-Genen, weil sie über die homologe Rekombination die Genomstabilität sichern.
Caretaker schützen das Genom; Gatekeeper wie Rb und p53 kontrollieren die Proliferation direkt.
Aussage 5
Die Promotion ist in der Mehrschritt-Kanzerogenese ein irreversibler, mutagener Schritt.
Irreversibel und mutagen ist die Initiation. Die Promotion fördert reversibel die klonale Expansion, ohne selbst mutagen zu sein.
Warum?
Aussage 7
Onkogene entstehen durch Funktionsverlust und wirken auf Zellebene rezessiv.
Das beschreibt Tumorsuppressorgene. Onkogene entstehen durch Funktionsgewinn und wirken dominant, ein mutiertes Allel genügt.
Reihenfolge
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