Pharmakokinetische Parameter
Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit beschreiben quantitativ, wie sich ein Arzneistoff verteilt und wie schnell er eliminiert wird. Der Kern ist ihr Zusammenhang: Die Halbwertszeit ergibt sich aus Verteilungsvolumen und Clearance, und bei Sättigungskinetik gelten die einfachen Regeln nicht mehr.
Dein roter Faden
- Verteilungsvolumen: Vd = Dosis/C₀ ist ein fiktives Volumen; Werte über dem Körperwasser zeigen Gewebebindung, hohe Plasmaproteinbindung hält es klein.
- Clearance: das pro Zeit vollständig geklärte Plasmavolumen; die totale Clearance ist die Summe aus renaler, hepatischer und sonstiger Clearance.
- Hepatische Clearance: bei hoher Extraktion blutflussabhängig, bei niedriger Extraktion kapazitätslimitiert und damit empfindlich gegenüber CYP-Hemmung und -Induktion.
- Halbwertszeit: t½ = 0,693 · Vd/CL ist eine abgeleitete Größe; sie steigt mit Vd und fällt mit CL.
- Erste vs. nullte Ordnung: erste Ordnung eliminiert einen konstanten Anteil, nullte eine konstante Menge pro Zeit, meist durch Enzymsättigung (Ethanol, Phenytoin).
- Dosierung: Vd bestimmt die Initialdosis, CL die Erhaltungsdosis, t½ das Intervall; Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, CYP-Hemmung und Induktion verschieben die Parameter.
Verteilungsvolumen
Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit sind die Größen, aus denen sich Dosis und Dosierintervall eines Arzneistoffs ableiten. Die physikochemischen Grundlagen der Verteilung stehen bei Verteilung und Plasmaproteinbindung.
\(V_d = \frac{D}{C_0}\) (L oder L/kg): das fiktive Volumen, in dem die Körpermenge gelöst sein müsste, um die gemessene Plasmakonzentration zu ergeben. Es ist kein anatomischer Raum.
Weil nur im Plasma gemessen wird, wächst \(V_d\), je mehr Substanz das Plasma verlässt und im Gewebe gebunden wird. Werte über dem Körperwasser (etwa 0,6 L/kg) zeigen daher eine Anreicherung im Gewebe.
| \(V_d\) etwa | Interpretation | Beispiel |
|---|---|---|
| Plasmavolumen | makromolekular, polar | Heparin |
| Extrazellulärraum (≈ 0,2 L/kg) | hydrophil, kaum zellgängig | Gentamicin |
| Gesamtkörperwasser (≈ 0,6 L/kg) | klein, frei membrangängig | Ethanol |
| weit darüber (bis > 50 L/kg) | Gewebebindung, Anreicherung | Digoxin, Amiodaron |
Bestimmt wird \(V_d\) vor allem durch:
- Lipophilie: lipophile Stoffe erreichen Zellen und Fettgewebe → \(V_d\) ↑.
- Plasmaproteinbindung: hält den Stoff im Gefäß → \(V_d\) ↓ (Phenprocoumon).
- Gewebebindung: etwa an die Na⁺/K⁺-ATPase des Muskels (Digoxin) → \(V_d\) ↑.
- Körperzusammensetzung: Ödeme und Aszites vergrößern \(V_d\) hydrophiler Stoffe, im Alter steigt der Fettanteil.
Clearance
Die Clearance misst die Eliminationsleistung: das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig vom Arzneistoff befreit wird. Bei linearer Kinetik ist sie konzentrationsunabhängig und damit die bestimmende Größe für die Erhaltungsdosis.
\(CL = \frac{\text{Eliminationsrate}}{C}\) (mL/min oder L/h)
- Totale Clearance: \(CL_{tot} = CL_{ren} + CL_{hep} + CL_{andere}\), additiv, weil die Organe parallel aus demselben Plasma eliminieren.
- Renale Clearance: Filtration der freien Fraktion + tubuläre Sekretion − Rückresorption, sinkt parallel zur eGFR (Ausscheidung).
- Hepatische Clearance: Metabolismus und biliäre Ausscheidung, abhängig von Leberblutfluss, Enzymaktivität und freier Fraktion.
Welcher Faktor limitiert, hängt von der hepatischen Extraktion ab:
- Blutflussabhängig (hohe Extraktion): \(CL_{hep}\) ≈ Leberblutfluss, empfindlich gegenüber Herzinsuffizienz, kaum gegenüber Enzymhemmung (Lidocain, Propranolol, Morphin).
- Kapazitätslimitiert (niedrige Extraktion): \(CL_{hep}\) folgt Enzymaktivität und freier Fraktion, empfindlich gegenüber CYP-Hemmung und -Induktion (Theophyllin, Phenprocoumon, Phenytoin).
Halbwertszeit und Eliminationskonstante
Die Eliminationshalbwertszeit \(t_{1/2}\) ist die Zeit, in der die Plasmakonzentration auf die Hälfte fällt. Die Eliminationskonstante \(k\) ist der Anteil der Körpermenge, der pro Zeiteinheit eliminiert wird.
\(k = \frac{CL}{V_d}\) (h⁻¹) und \(t_{1/2} = \frac{\ln 2}{k} = \frac{0{,}693 \cdot V_d}{CL}\) (h)
Nach vier bis fünf Halbwertszeiten ist ein Stoff praktisch eliminiert, ebenso lange dauert es bis zum Steady State.
\(V_d\) und \(CL\) sind die primären, voneinander unabhängigen Größen: \(V_d\) hängt an Verteilung und Bindung, \(CL\) an der Organfunktion. Die Halbwertszeit ist nur ihr Verhältnis. Eine verlängerte \(t_{1/2}\) verrät daher nicht, ob die Clearance gesunken oder das Verteilungsvolumen gestiegen ist.
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Eliminiert wird nur, was im Plasma die Eliminationsorgane erreicht. Bei großem \(V_d\) liegt nur ein kleiner Teil der Körpermenge im Plasma, dieselbe Clearance entfernt pro Stunde also einen kleineren Anteil: \(k\) sinkt, \(t_{1/2}\) steigt. Sinkt die Clearance, wird pro Zeit weniger Plasma geklärt, mit demselben Ergebnis. Im Alter addiert sich beides, etwa bei Diazepam (mehr Fettgewebe, geringere Clearance).
\(t_{1/2}\) ist proportional zu \(V_d\) und umgekehrt proportional zu \(CL\). Die Halbwertszeit folgt den beiden Parametern, nicht umgekehrt.
Kinetik erster und nullter Ordnung
Ob die Eliminationsrate von der Konzentration abhängt, bestimmt den Verlauf des Konzentrationsabfalls und die Folgen jeder Dosisänderung.
- Rate: proportional zur Konzentration, konstanter Anteil pro Zeit
- Verlauf: exponentiell, halblogarithmisch eine Gerade
- Folge: \(CL\) und \(t_{1/2}\) konstant, Spiegel dosisproportional
- Rate: konstant, konstante Menge pro Zeit
- Verlauf: linear abfallend
- Folge: keine konstante \(t_{1/2}\), scheinbare \(CL\) sinkt mit steigender Konzentration
Ursache der nullten Ordnung ist meist eine Sättigungskinetik der Enzyme nach Michaelis-Menten: \(v = \frac{V_{max} \cdot C}{K_m + C}\). Bei \(C \ll K_m\) gilt erste Ordnung, bei \(C \gg K_m\) nähert sich \(v\) dem Maximum \(V_{max}\).
- Ethanol: Alkoholdehydrogenase schon bei niedrigen Konzentrationen gesättigt → konstante Abbaurate.
- Phenytoin: therapeutischer Bereich nahe \(K_m\) → Sättigung mitten in der Therapie (natriumkanalblockierende Antiepileptika).
- Salicylate hochdosiert: Konjugation gesättigt → \(t_{1/2}\) bei Intoxikation stark verlängert.
Im Sättigungsbereich steigt der Spiegel nach kleiner Dosiserhöhung überproportional. Dosis nur in kleinen Schritten und unter Spiegelkontrolle ändern.
Pharmakologische Angriffspunkte
Die Parameter übersetzen Kinetik in Dosierung: \(V_d\) bestimmt die Initialdosis, \(CL\) die Erhaltungsdosis, \(t_{1/2}\) das Dosierintervall (Dosierschemata bei Plasmakonzentrations-Zeit-Verläufe). Krankheit und Interaktionen verschieben diese Größen:
| Ursache | Parameter | Folge |
|---|---|---|
| Niereninsuffizienz | \(CL_{ren}\) ↓ | Kumulation renal eliminierter Stoffe (Aminoglykoside, Digoxin) → an eGFR anpassen |
| Herzinsuffizienz | Leberblutfluss ↓ → \(CL_{hep}\) ↓ | Spiegel ↑ bei hoher Extraktion (Lidocain) |
| CYP-Hemmung (Clarithromycin) | \(CL_{hep}\) ↓ | Spiegel ↑ kapazitätslimitierter Stoffe |
| Enzyminduktion (Rifampicin) | \(CL_{hep}\) ↑ | Spiegel ↓, Wirkverlust |
| Ödeme, Aszites | \(V_d\) hydrophiler Stoffe ↑ | Spitzenspiegel ↓, \(t_{1/2}\) ↑ |
Organinsuffizienz im Detail bei besonderen Patientengruppen, Interaktionen bei Arzneimittelwechselwirkungen.
Teste dich
Aussage 1
Ein Verteilungsvolumen weit über dem Gesamtkörperwasser spricht für eine Anreicherung des Arzneistoffs im Gewebe.
Da nur im Plasma gemessen wird, ergibt starke Gewebebindung (etwa Digoxin, Amiodaron) eine niedrige Plasmakonzentration und damit ein rechnerisch sehr großes Vd.
Lückentext
Aussage 3
Die Clearance eines Arzneistoffs mit hoher hepatischer Extraktion wird vor allem durch CYP-Induktion gesteigert.
Bei hoher Extraktion ist die hepatische Clearance blutflussabhängig und reagiert kaum auf Enzymaktivität. CYP-Hemmung und -Induktion betreffen vor allem kapazitätslimitierte Stoffe mit niedriger Extraktion.
Aussage 4
Steigt bei konstanter Clearance das Verteilungsvolumen, verlängert sich die Halbwertszeit.
t½ = 0,693 · Vd/CL: Ein größerer Teil der Körpermenge liegt außerhalb des Plasmas und ist der Elimination schlechter zugänglich, k sinkt.
Zuordnen
Aussage 6
Eine hohe Plasmaproteinbindung vergrößert das Verteilungsvolumen.
Plasmaproteinbindung hält den Stoff im Gefäß, die Plasmakonzentration bleibt hoch, das Vd wird kleiner (etwa Phenprocoumon). Gewebebindung vergrößert es.
Aussage 7
Bei Kinetik nullter Ordnung wird pro Zeiteinheit ein konstanter Anteil der Körpermenge eliminiert.
Ein konstanter Anteil kennzeichnet die erste Ordnung. Bei nullter Ordnung wird pro Zeit eine konstante Menge eliminiert, weil die Elimination gesättigt ist.
Warum?
Prüferin fragt
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