NK1-Rezeptor-Antagonisten
NK1-Rezeptor-Antagonisten blockieren die Wirkung von Substanz P im Hirnstamm und schützen vor allem vor verzögertem Erbrechen nach Chemotherapie. Den Kern bilden das Kombinationsprinzip mit 5-HT3-Antagonisten und Dexamethason sowie die CYP3A4-Interaktionen.
Dein roter Faden
- Einordnung: NK1-Rezeptor-Antagonisten sind die jüngste Antiemetika-Klasse mit Aprepitant als typischem Vertreter, dazu Fosaprepitant und Netupitant.
- Substanz P und NK1: Sie blockieren den Gq-gekoppelten NK1-Rezeptor in Area postrema und Nucleus tractus solitarii und unterbrechen so die gemeinsame Endstrecke des Brechreflexes.
- Verzögerte Emesis: Weil die verzögerte Phase vor allem durch Substanz P getragen wird, wirken sie dort besonders gut.
- Kombinationsprinzip: Bei hoch emetogener Chemotherapie sind sie Teil der Dreifachkombination mit 5-HT3-Antagonist und Dexamethason, nie Monotherapie.
- Kinetik und Vertreter: Fosaprepitant ist ein wasserlösliches Phosphat-Prodrug zur Infusion, Netupitant reicht wegen sehr langer Halbwertszeit einmal je Zyklus.
- Verträglichkeit: Müdigkeit, Schluckauf und Obstipation sind typisch, insgesamt gut verträglich.
- CYP3A4-Interaktionen: Moderate CYP3A4-Hemmung erzwingt die Halbierung der Dexamethasondosis, die spätere Induktion senkt INR unter Warfarin und gefährdet die hormonelle Kontrazeption.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
NK1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) blockieren den Neurokinin-1-Rezeptor im Hirnstamm und verhindern so, dass Substanz P den Brechreflex auslöst. Sie sind die jüngste Antiemetika-Klasse und schließen die Lücke, die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten in der verzögerten Phase der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen (CINV) lassen.
- Angriff an der Endstrecke: zentral, daher unabhängig vom Auslöser des Erbrechens.
- Keine Dopamin-, Histamin- oder Muscarinblockade: keine extrapyramidalen Störungen, kaum Sedierung, nicht anticholinerg.
- Hauptindikation: Prophylaxe von CINV bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie, als Baustein der Dreifachkombination.
- Kinetisches Profil: moderate CYP3A4-Inhibitoren, daher interaktionsträchtig.
Typischer Vertreter ist Aprepitant, das es oral und als intravenöses Prodrug gibt.
- Prinzip: hochaffiner, selektiver, ZNS-gängiger NK1-Antagonist mit langsamer Dissoziation vom Rezeptor.
- Kinetik: oral, hohe Plasmaproteinbindung, CYP3A4-Substrat; hemmt CYP3A4 moderat und induziert danach CYP3A4 und CYP2C9.
- Einsatz: CINV-Prophylaxe in Kombination, Gabe an drei Tagen je Zyklus.
- Besonderheit: als Suspension auch für Kinder.
Vertreter
Alle Vertreter sind nichtpeptidische, lipophile und ZNS-gängige Antagonisten mit hoher Affinität zum NK1-Rezeptor. Sie unterscheiden sich in der Applikation (oral oder als wasserlösliches Phosphat-Prodrug i.v.) und in der Wirkdauer. Netupitant wirkt so lange, dass eine Gabe je Zyklus reicht, und ist nur fix mit Palonosetron im Handel.
Wirkmechanismus
Die Klasse greift an einem Neuropeptid-System an, das im Brechreflex die zentrale Umschaltstelle bildet. Physiologie und Auslöser des Erbrechens stehen unter Übelkeit und Erbrechen.
Substanz P ist ein Neuropeptid aus elf Aminosäuren aus der Familie der Tachykinine. Ihr bevorzugter Rezeptor, der NK1-Rezeptor, ist ein Gq-gekoppelter GPCR, dicht exprimiert in Area postrema und Nucleus tractus solitarii (NTS).
- Auslöser: Zytostatika schädigen enterochromaffine Zellen im Darm, Serotonin und Substanz P werden frei.
- Afferenz: vagale Afferenzen und zentrale Neurone schütten Substanz P im NTS und in der Area postrema aus.
- Rezeptor: NK1-Aktivierung → Phospholipase C → IP₃/DAG → Ca²⁺ ↑ → Depolarisation.
- Blockade: der NK1-RA besetzt den Rezeptor, die Erregung des zentralen Mustergenerators für Erbrechen bleibt aus.
Die Wirkung an der gemeinsamen Endstrecke erklärt das breite antiemetische Spektrum. Die akute Phase (erste 24 Stunden) wird überwiegend durch Serotonin vermittelt, die verzögerte Phase (ab Tag 2 bis etwa Tag 5) vor allem durch Substanz P. Deshalb wirken NK1-RA besonders gegen verzögertes Erbrechen und ergänzen 5-HT3-Antagonisten, statt sie zu ersetzen.
Wirkungen und Anwendung
Die Anwendung folgt direkt aus dem Phasenmodell: NK1-RA decken den Substanz-P-Anteil ab und werden nie allein gegeben.
- Antiemetisch: akut und vor allem verzögert, weil Substanz P die späte Phase trägt.
- Ohne Begleitwirkungen anderer Antiemetika: weder prokinetisch noch sedierend.
- CINV bei hoch emetogener Chemotherapie (Cisplatin, AC-basiert): fester Bestandteil der Dreifachkombination mit 5-HT3-Antagonist und Dexamethason, Schemata unter Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen.
- CINV bei Carboplatin: NK1-RA sollen zusätzlich gegeben werden; bei Oxaliplatin keine Primärprophylaxe.
- Stets in Kombination: allein gegen die serotoninvermittelte Akutphase unzureichend.
- PONV: wirksam, in Deutschland nur Randrolle.
Pharmakokinetik
Kinetisch prägen die Klasse lange Wirkdauer und der Abbau über CYP3A4.
- Fosaprepitant: Phosphat-Prodrug, wasserlöslich und damit infundierbar; Phosphatasen setzen rasch Aprepitant frei.
- Halbwertszeit: Aprepitant mittellang → Gabe an drei Tagen; Netupitant sehr lang (mehrere Tage) → Einmalgabe je Zyklus.
- Metabolismus: hepatisch über CYP3A4 → starke Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut) senken, starke Inhibitoren (Clarithromycin, Azole) erhöhen die Spiegel.
- Enzymeffekte: moderate CYP3A4-Hemmung während der Gabe; Aprepitant induziert danach CYP3A4 und CYP2C9 für etwa zwei Wochen (Grundlagen unter Arzneimittelwechselwirkungen).
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasse ist gut verträglich, weil sie selektiv einen einzigen Rezeptor blockiert. Viele Beschwerden gehen auf Chemotherapie und Kombinationspartner zurück.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Müdigkeit, Asthenie | zentrale Wirkung, oft überlagert von Chemotherapie |
ZNS |
Schluckauf | Mechanismus unklar, Dexamethason trägt bei |
Magen-Darm |
Obstipation | vor allem durch den 5-HT3-Antagonisten; Substanz P fördert Darmmotilität |
ZNS · Magen-Darm |
Kopfschmerz, Dyspepsie, Transaminasen ↑ | unspezifisch, meist leicht |
Immunsystem · Gefäße |
Infusionsreaktionen, Thrombophlebitis, selten Anaphylaxie | nur Fosaprepitant: i.v.-Gabe, Hilfsstoff Polysorbat 80 |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Fast alle relevanten Interaktionen folgen aus der CYP3A4-Hemmung und der späteren Enzyminduktion.
- Kontraindikation: Überempfindlichkeit; Kombination mit Pimozid, weil dessen Spiegel steigt und das QT-Intervall sich verlängert.
- Dexamethason: CYP3A4-Substrat, AUC etwa verdoppelt → Dosis halbieren (Kombinationspartner, siehe Glucocorticoide als Antiemetika).
- Warfarin: CYP2C9-Induktion → INR ↓.
- Hormonelle Kontrazeptiva: CYP3A4-Induktion → Schutz unsicher während und bis zu zwei Monate nach Aprepitant (siehe Hormonelle Kontrazeptiva).
- Zytostatika als CYP3A4-Substrate: Docetaxel, Paclitaxel, Etoposid, Irinotecan, Vinca-Alkaloide, Ifosfamid → Spiegel und Toxizität können steigen.
Antwort anzeigen
Dexamethason wird über CYP3A4 abgebaut, und Aprepitant wie Netupitant hemmen CYP3A4 moderat. Dadurch verdoppelt sich die Dexamethason-Exposition etwa, deshalb halbiert man die orale Dosis; die Schemata berücksichtigen das bereits. Ohne Anpassung drohen glucocorticoidtypische UAW wie Hyperglykämie und Schlafstörungen.
Nach Aprepitant kann die INR durch CYP2C9-Induktion verzögert absinken, am stärksten etwa eine Woche nach Therapiebeginn. INR in den zwei Wochen nach jedem Zyklus engmaschig kontrollieren.
Eine 26-jährige Patientin unter hoch emetogener Chemotherapie bringt ein Rezept über Aprepitant-Kapseln für drei Tage. Sie nimmt eine kombinierte Pille und fragt, ob das zusammenpasst.
- Was ist pharmakologisch zu beachten?
- Was raten Sie ihr?
Lösung anzeigen
- Aprepitant induziert nach der Gabe CYP3A4, Ethinylestradiol und Gestagen werden schneller abgebaut. Die kontrazeptive Sicherheit ist während der Einnahme und bis zu zwei Monate danach nicht gewährleistet.
- Die Pille weiter einnehmen, aber zusätzlich nichthormonell verhüten, etwa mit Kondom. Unter Chemotherapie ist eine Schwangerschaft unbedingt zu vermeiden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Pharmakodynamisch sind die Vertreter gleichwertig. Sie unterscheiden sich in Applikation, Gabeschema und darin, ob der 5-HT3-Partner schon enthalten ist.
| Merkmal | Aprepitant | Fosaprepitant | Netupitant/Palonosetron |
|---|---|---|---|
| Applikation | oral | i.v. | oral, als Fosnetupitant auch i.v. |
| Gaben je Zyklus | an drei Tagen | einmal an Tag 1 | einmal an Tag 1 |
| Wirkform | selbst aktiv | Prodrug → Aprepitant | selbst aktiv |
| Besonderheit | Suspension für Kinder | wenn orale Gabe nicht möglich; Infusionsreaktionen | Palonosetron fix enthalten, eine Kapsel |
Teste dich
Aussage 1
Fosaprepitant ist ein wasserlösliches Phosphat-Prodrug, das nach intravenöser Gabe rasch zu Aprepitant gespalten wird.
Die Phosphatgruppe macht es infundierbar, Phosphatasen setzen Aprepitant frei.
Aussage 2
Der NK1-Rezeptor ist ein Gq-gekoppelter G-Protein-gekoppelter Rezeptor, dessen bevorzugter Ligand Substanz P ist.
Aktivierung führt über Phospholipase C und IP₃/DAG zum Ca²⁺-Anstieg und zur Depolarisation.
Lückentext
Warum?
Aussage 5
Netupitant wird wegen seiner sehr langen Halbwertszeit nur einmal je Zyklus gegeben.
Die Halbwertszeit beträgt mehrere Tage, eine Kapsel mit Palonosetron an Tag 1 reicht.
Aussage 6
Aprepitant ist ein CYP3A4-Induktor, deshalb muss die Dexamethasondosis in der Kombination erhöht werden.
Während der Gabe hemmt Aprepitant CYP3A4 moderat, die Dexamethason-Exposition verdoppelt sich etwa. Die Dexamethasondosis wird deshalb halbiert.
Zuordnen
Aussage 8
NK1-Rezeptor-Antagonisten wirken vor allem in der akuten Phase des Chemotherapie-induzierten Erbrechens, weil diese durch Substanz P vermittelt wird.
Die akute Phase ist überwiegend serotoninvermittelt. NK1-Antagonisten wirken besonders in der verzögerten Phase, die vor allem durch Substanz P getragen wird.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.