Betalactamase-Inhibitoren
Betalactamase-Inhibitoren schützen Betalactam-Antibiotika in festen Kombinationen vor enzymatischer Spaltung. Den Kern bildet der Vergleich: Klassische Suizidinhibitoren hemmen vor allem Klasse-A-Enzyme, die neuen reversibel kovalenten Inhibitoren auch KPC und AmpC, und Metallo-Betalactamasen hemmt keiner.
Dein roter Faden
- Prinzip: Betalactamase-Inhibitoren schützen ein Betalactam-Antibiotikum in fester Kombination vor Hydrolyse und haben selbst kaum Eigenwirkung, Ausnahme Sulbactam bei Acinetobacter.
- Betalactamasen: Ambler-Klassen A, C und D spalten über Serin, Klasse B (Metallo-Betalactamasen) über Zn²⁺; ESBL in A, AmpC in C, Carbapenemasen in A (KPC), B und D (OXA-48).
- Klassische Hemmung: Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam sind Betalactame, acylieren das Serin und inaktivieren es nach Umlagerung irreversibel als Suizidinhibitoren.
- Neue Hemmung: Die Diazabicyclooctane Avibactam und Relebactam sowie die Boronsäure Vaborbactam hemmen reversibel kovalent, werden von Carbapenemasen kaum gespalten und erfassen zusätzlich KPC und AmpC; keiner hemmt Metallo-Betalactamasen.
- Einsatz: klassische Kombinationen bei Mischinfektionen wie Aspiration, Bissverletzung, intraabdominellen Infektionen und Pneumonie, neue Kombinationen als Reserve bei Carbapenem-resistenten Gramnegativen.
- UAW und KI: Diarrhö und vor allem die immunallergische cholestatische Hepatitis durch Clavulansäure; nach einer solchen Hepatitis und bei Betalactam-Allergie kontraindiziert.
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Überblick
Betalactamase-Inhibitoren (BLI) hemmen bakterielle Betalactamasen und schützen so ein Betalactam-Antibiotikum vor der Spaltung seines Betalactam-Rings. Es gibt sie nur in festen Kombinationen, denn antibakteriell wirkt fast ausschließlich der Partner.
- Klassische BLI: selbst Betalactame, irreversible Suizidinhibitoren, hemmen v. a. Klasse-A-Enzyme
- Neue BLI: ohne Betalactam-Ring, reversibel kovalent, hemmen zusätzlich KPC und AmpC
- Stellenwert: klassische Kombinationen bei Mischinfektionen und Pneumonie, neue als Reserve bei multiresistenten Gramnegativen
Der Partner liefert das Grundspektrum, der Inhibitor den Schutz:
| Inhibitor | Partner | Gabe |
|---|---|---|
| Clavulansäure | Amoxicillin (Penicilline) | p. o., i. v. |
| Sulbactam | Ampicillin | i. v.; p. o. als Sultamicillin |
| Tazobactam | Piperacillin; Ceftolozan (Cephalosporine) | i. v. |
| Avibactam | Ceftazidim; Aztreonam | i. v. |
| Vaborbactam | Meropenem (Carbapeneme) | i. v. |
| Relebactam | Imipenem/Cilastatin | i. v. |
Den klassischen Suizidinhibitor verkörpert Clavulansäure.
- Prinzip: Clavam mit Betalactam-Ring, acyliert das Serin von Klasse-A-Betalactamasen irreversibel
- Kinetik: oral gut resorbiert, kurze Halbwertszeit wie Amoxicillin, renal und metabolisch eliminiert
- Einsatz: nur fix mit Amoxicillin
- Besonderheit: hydrolyseempfindlich; wichtigster Auslöser cholestatischer Hepatitis unter Antibiotika
Vertreter
Die Chemie bestimmt Hemmtyp und Spektrum: Clavam und Penicillansäure-Sulfone sind Suizidinhibitoren, Diazabicyclooctane (DBO) und die cyclische Boronsäure Vaborbactam hemmen reversibel kovalent. Gemeinsam ist allen der Angriff am katalytischen Serin.
Wirkmechanismus
Betalactamasen öffnen hydrolytisch den Betalactam-Ring, das Produkt bindet nicht mehr an die Penicillin-bindenden Proteine. Die Ambler-Klassifikation teilt sie nach der Aminosäuresequenz ein: Die Klassen A, C und D spalten über ein katalytisches Serin (Acyl-Enzym), Klasse B über Zn²⁺.
- Klasse A: Penicillinasen (S. aureus), ESBL (Extended-Spectrum-Betalactamasen wie CTX-M: spalten auch Cephalosporine der 3. und 4. Generation und Aztreonam, nicht Carbapeneme), KPC
- Klasse B: Metallo-Betalactamasen (MBL) wie NDM und VIM, spalten alle Betalactame außer Aztreonam
- Klasse C: AmpC, chromosomal bei Enterobacter, Citrobacter und Pseudomonas, induzierbar; spaltet Cephalosporine der 3. Generation
- Klasse D: Oxacillinasen, darunter OXA-48
Carbapenemasen spalten zusätzlich Carbapeneme. Es gibt sie in Klasse A (KPC), B (MBL) und D (OXA-48).
Die Inhibitoren besetzen das Serin auf zwei Arten:
Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam werden als Substrat acyliert, lagern sich um und inaktivieren das Enzym irreversibel. Ein Suizidinhibitor wird vom Zielenzym selbst aktiviert und dabei verbraucht.
DBO carbamoylieren das Serin und werden durch Rezyklisierung intakt freigesetzt. Vaborbactam bildet ein tetraedrisches Addukt, das den Übergangszustand imitiert. Ohne Betalactam-Ring werden beide von Carbapenemasen kaum gespalten.
MBL bieten kein Serin, ein Zn²⁺-aktiviertes Wassermolekül hydrolysiert direkt. Deshalb hemmt keiner der verfügbaren BLI Metallo-Betalactamasen.
Wirkungen und Anwendung
BLI selbst wirken kaum antibakteriell. Sie erweitern das Spektrum des Partners um Erreger, die nur über Betalactamasen resistent sind.
- Spektrumerweiterung: Penicillinase-bildende S. aureus (MSSA), H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobakterien, Anaerobier wie Bacteroides fragilis; MRSA bleibt resistent, weil seine Resistenz auf PBP2a beruht
- Ausnahme Sulbactam: bindet selbst an PBP von Acinetobacter baumannii
- Mischinfektionen: Aspirationspneumonie, Bissverletzungen, intraabdominelle Infektionen
- Pneumonie: Aminopenicillin/BLI bei leichter CAP mit Komorbidität und HAP ohne Risiko für multiresistente Erreger, Piperacillin/Tazobactam bei schwerer CAP und HAP mit Pseudomonas-Risiko
- Reserve: neue Kombinationen gezielt bei Carbapenem-resistenten Enterobakterien oder schwer behandelbarem P. aeruginosa (MRGN), möglichst nach infektiologischer Rücksprache
Pharmakokinetik
Inhibitor und Partner sind so gepaart, dass ihre Spiegel parallel verlaufen. Sonst stünde das Antibiotikum zeitweise ungeschützt da.
- Gemeinsam: hydrophil, kurze Halbwertszeit, überwiegend renal eliminiert → an die Nierenfunktion anpassen
- Oral: nur Clavulansäure; Sulbactam erst als Sultamicillin, ein Doppelester mit Ampicillin, der bei der Resorption gespalten wird; neue BLI nur i. v.
- Dosisverhältnis: Clavulansäure steht im Unterschuss, weil ihre Unverträglichkeit dosisabhängig ist; Stärken mit anderem Verhältnis sind nicht beliebig austauschbar
- Arzneiform: Clavulansäure ist hydrolyseempfindlich, Trockensaft nach Zubereitung kühl lagern; Einnahme zu Beginn einer Mahlzeit verbessert die Verträglichkeit
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten unerwünschten Wirkungen gehen auf den Partner zurück, vor allem Überempfindlichkeitsreaktionen. Eigene Toxizität zeigt vor allem die Clavulansäure.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Diarrhö (häufig) | breites Spektrum inkl. Anaerobier stört die Darmflora, unter Clavulansäure dosisabhängig verstärkt; selten C.-difficile-Kolitis |
Leber |
Cholestatische Hepatitis (selten) | immunallergisch durch Clavulansäure; oft verzögert, auch nach Therapieende; Risiko ↑ bei Älteren und längerer Therapie |
Immunsystem |
Überempfindlichkeit | Betalactam-Struktur von Partner und klassischem BLI; Clavulansäure kann selbst sensibilisieren |
Amoxicillin/Clavulansäure gehört zu den häufigsten Auslösern arzneimittelbedingter Leberschäden, Amoxicillin allein kaum.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus Partner und Inhibitor, Wechselwirkungen fast nur aus dem Partner.
- Betalactam-Allergie: Soforttypreaktion auf Penicilline → keine Penicillin-Kombination, Ausweichen je nach Allergietyp
- Leberschaden unter Amoxicillin/Clavulansäure in der Anamnese: Kontraindikation für Clavulansäure
- Methotrexat: Penicilline konkurrieren um die tubuläre Sekretion (OAT) → MTX-Toxizität ↑
- Vancomycin: mit Piperacillin/Tazobactam häufiger akute Nierenschädigung → Nierenfunktion kontrollieren
- Valproat: Spiegelabfall unter Carbapenem-Kombinationen, erklärt bei den Carbapenemen
Nach Hepatitis oder cholestatischem Ikterus unter Amoxicillin/Clavulansäure keine Clavulansäure mehr: Die Reaktion ist immunallergisch und kann bei Reexposition früher und schwerer auftreten.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Welche Kombination wirkt, entscheidet das Enzym des Erregers. Klassische BLI decken im Wesentlichen Klasse A ab, die neuen zusätzlich KPC und AmpC, Avibactam als einziger auch OXA-48.
| Inhibitor | A: Penicillinase, ESBL | A: KPC | C: AmpC | D: OXA-48 | B: MBL |
|---|---|---|---|---|---|
| Clavulansäure | + | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Sulbactam | (+) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Tazobactam | + | 0 | (+) | 0 | 0 |
| Avibactam | + | + | + | + | 0 |
| Vaborbactam | + | + | + | 0 | 0 |
| Relebactam | + | + | + | 0 | 0 |
- hemmt, (+) schwach, 0 keine Hemmung.
Bei schweren Infektionen gilt der ESBL-Schutz klassischer BLI als unzuverlässig, weil große Enzymmengen den Suizidinhibitor aufbrauchen. Aztreonam/Avibactam nutzt, dass MBL Aztreonam kaum spalten: Avibactam schützt es vor ESBL und AmpC, die MBL-Bildner meist zusätzlich tragen.
Antwort anzeigen
KPC ist eine Serin-Carbapenemase der Klasse A: Avibactam carbamoyliert das katalytische Serin und blockiert das Enzym. NDM ist eine Metallo-Betalactamase, die über Zn²⁺ und ein aktiviertes Wassermolekül hydrolysiert, ein Serin als Angriffspunkt fehlt. Clavulansäure scheitert schon an KPC, weil das Enzym sie als Substrat spaltet, bevor die Suizidreaktion abläuft.
Teste dich
Aussage 1
Sultamicillin ist ein Doppelester aus Ampicillin und Sulbactam, der die orale Gabe ermöglicht.
Sulbactam selbst wird oral schlecht resorbiert. Als Doppelester mit Ampicillin wird es resorbiert und dabei in beide Wirkstoffe gespalten.
Warum?
Aussage 3
Clavulansäure hemmt chromosomale AmpC-Betalactamasen zuverlässig.
Clavulansäure hemmt vor allem Klasse-A-Enzyme. AmpC (Klasse C) wird von den neuen Inhibitoren wie Avibactam, Relebactam und Vaborbactam gehemmt.
Wer bin ich?
Aussage 5
Die cholestatische Hepatitis unter Amoxicillin/Clavulansäure kann auch erst nach Therapieende auftreten.
Die immunallergische Reaktion auf Clavulansäure tritt oft verzögert auf, teils erst nach Ende der Einnahme.
Lückentext
Aussage 7
Avibactam hemmt Betalactamasen durch reversible Carbamoylierung des Serins und wird dabei intakt wieder freigesetzt.
Als Diazabicyclooctan carbamoyliert Avibactam das katalytische Serin und wird durch Rezyklisierung, nicht durch Hydrolyse, wieder freigesetzt.
Zuordnen
Aussage 9
Amoxicillin/Clavulansäure wirkt bei MRSA, weil Clavulansäure dessen Betalactamase hemmt.
Die Resistenz von MRSA beruht auf PBP2a, nicht auf einer Betalactamase. Erfasst werden Penicillinase-bildende, methicillinsensible S. aureus.
Aussage 10
Vaborbactam ist wie Avibactam ein Diazabicyclooctan.
Vaborbactam ist eine cyclische Boronsäure, die mit dem Serin ein tetraedrisches Addukt bildet. Diazabicyclooctane sind Avibactam und Relebactam.
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