PARP-Inhibitoren
PARP-Inhibitoren blockieren die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen und fixieren PARP auf der DNA. Den Kern bilden die synthetische Letalität bei Homologe-Rekombinations-Defizienz (BRCA1/2), das PARP-Trapping als Grund für Wirkung und Myelotoxizität sowie die Unterschiede in der Kinetik von Olaparib und Niraparib.
Dein roter Faden
- Einordnung: PARP-Inhibitoren (Olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib) greifen einen DNA-Reparaturdefekt des Tumors an und sind das erste klinische Beispiel synthetischer Letalität.
- Mechanismus: Als Nicotinamid-Mimetika verdrängen sie NAD⁺ an PARP1/2, Einzelstrangbrüche bleiben offen und PARP wird auf der DNA gefangen (Trapping), was die Replikationsgabel kollabieren lässt.
- Synthetische Letalität: Die entstehenden Doppelstrangbrüche kann nur eine Zelle mit intakter homologer Rekombination reparieren; HR-defiziente Tumorzellen (BRCA1/2) sterben, gesunde Zellen mit einem funktionellen Allel überleben.
- Biomarker und Indikationen: BRCA-Mutation, HRD-Score und Platinsensitivität bestimmen den Einsatz, meist als Erhaltung bei Ovarial-, Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom, beim Prostatakarzinom auch mit Abirateron oder Enzalutamid.
- Unerwünschte Wirkungen: Leitend ist die Myelosuppression (Anämie, Thrombozytopenie), dazu selten MDS/AML, häufig Übelkeit und Fatigue, unter Niraparib Hypertonie durch Monoamintransporter-Hemmung.
- Kinetik und Wechselwirkungen: Olaparib ist CYP3A4-Substrat und empfindlich für Hemmer und Induktoren, Niraparib wird CYP-unabhängig abgebaut, Talazoparib renal und über P-gp, Rucaparib hemmt selbst CYP-Enzyme.
- Unterschiede: Die Trapping-Potenz steigt von Olaparib und Rucaparib über Niraparib zu Talazoparib und mit ihr Zytotoxizität und Myelotoxizität.
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Überblick
PARP-Inhibitoren hemmen die Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen PARP1 und PARP2, die Einzelstrangbrüche der DNA reparieren. Zusätzlich fixieren sie die Enzyme auf der DNA. Tödlich ist das für Tumorzellen, die Doppelstrangbrüche nicht fehlerfrei reparieren können: das erste klinisch genutzte Prinzip synthetischer Letalität.
- Angriffspunkt: ein Reparaturdefekt des Tumors, kein onkogener Signalweg wie bei den Tyrosinkinase-Inhibitoren.
- Selektion: über Biomarker (BRCA1/2-Mutation, HRD), nicht über das Gewebe.
- Indikationen: Ovarial-, Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom, oft als Erhaltungstherapie.
- Klassen-UAW: Myelosuppression.
Typischer Vertreter mit der breitesten Zulassung ist Olaparib.
- Prinzip: verdrängt NAD⁺ an PARP1/2, dazu moderates PARP-Trapping
- Kinetik: oral, Abbau über CYP3A4
- Einsatz: Ovarial-, Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom mit BRCA-Mutation bzw. HRD
- Besonderheit: auch kombiniert mit Bevacizumab oder Abirateron
Vertreter
Alle Vertreter sind oral verfügbare Nicotinamid-Mimetika mit demselben Wirkprinzip und der Myelosuppression als Klasseneffekt. Unterscheiden lassen sie sich vor allem nach Elimination und Interaktionspotenzial sowie nach der Stärke des PARP-Trappings.
Wirkmechanismus
PARP1 bindet an Einzelstrangbrüche und knüpft aus NAD⁺ Poly(ADP-Ribose)-Ketten an sich selbst und an Histone. Diese PARylierung rekrutiert Reparaturproteine und löst PARP danach wieder von der DNA. PARP-Inhibitoren sind Nicotinamid-Mimetika und verdrängen NAD⁺ aus der katalytischen Tasche.
- Katalytische Hemmung: keine PARylierung → Einzelstrangbrüche bleiben offen.
- PARP-Trapping: ohne Auto-PARylierung bleibt PARP am Bruch gebunden; der PARP-DNA-Komplex ist zytotoxischer als die bloße Enzymhemmung.
- Replikation: die Replikationsgabel kollabiert an Bruch oder Komplex → Doppelstrangbruch.
- Homologe Rekombination (HR): repariert Doppelstrangbrüche fehlerfrei mit dem Schwesterchromatid als Matrize (BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51).
- Bei HR-Defizienz: Ausweichen auf fehleranfälliges nicht-homologes End-Joining → Chromosomenaberrationen → Zelltod.
Homologe-Rekombinations-Defizienz (HRD) ist der funktionelle Ausfall der HR, meist durch BRCA1/2-Mutationen (BRCA als Tumorsuppressorgen), seltener durch Defekte anderer HR-Gene. Sie hinterlässt eine messbare genomische Narbe.
Zwei Defekte (oder ein Defekt plus eine Hemmung) sind einzeln mit dem Überleben vereinbar, zusammen tödlich. Die BRCA-defiziente Tumorzelle überlebt dank PARP, die gesunde Zelle unter PARP-Hemmung dank intakter HR.
Antwort anzeigen
Die Keimbahnmutation betrifft nur ein Allel: Gesunde Zellen behalten ein funktionelles BRCA1 und damit eine intakte HR. Der Tumor hat das zweite Allel verloren und ist HR-defizient, nur dort trifft die PARP-Hemmung auf den zweiten Defekt. Absolut ist das Fenster nicht, denn Trapping schädigt auch rasch proliferierende Knochenmarkszellen; daher die Myelotoxizität.
Wirkungen und Anwendung
PARP-Inhibitoren wirken selektiv zytotoxisch auf HR-defiziente Tumorzellen und verlängern vor allem das progressionsfreie Überleben. Biomarker-Test und Platinansprechen bestimmen deshalb die Indikation.
- Testung: Keimbahn-BRCA (Blut), somatische BRCA-Mutation (Tumorgewebe), beim Ovarialkarzinom zusätzlich HRD-Score.
- Platinsensitivität: klinischer Surrogatmarker der HRD, weil auch Schäden durch Platinverbindungen die HR benötigen → Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf Platin.
- Ovarialkarzinom: Erhaltung in Erstlinie und Rezidiv (Olaparib, bei HRD auch mit Bevacizumab; Niraparib auch ohne Biomarker; Rucaparib).
- Mammakarzinom: HER2-negativ mit Keimbahn-BRCA-Mutation, adjuvant oder metastasiert (Olaparib, Talazoparib).
- Prostatakarzinom: metastasiert kastrationsresistent, mono bei BRCA-Mutation oder mit Abirateron bzw. Enzalutamid, weil AR-Blockade HR-Gene herunterreguliert.
- Pankreaskarzinom: metastasiert mit Keimbahn-BRCA-Mutation, Erhaltung nach Platin (Olaparib).
Pharmakokinetik
Alle PARP-Inhibitoren werden oral als Dauertherapie eingenommen. In Elimination und Interaktionspotenzial unterscheiden sie sich deutlich.
- Olaparib: Abbau über CYP3A4 → empfindlich gegenüber Hemmern und Induktoren.
- Niraparib: Hydrolyse durch Carboxylesterasen, CYP-unabhängig; lange Halbwertszeit.
- Talazoparib: kaum metabolisiert, überwiegend renal, Substrat von P-gp und BCRP → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Rucaparib: hemmt CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A → eher Verursacher als Opfer von Wechselwirkungen.
- Arzneiform: Olaparib-Tabletten und -Kapseln haben unterschiedliche Bioverfügbarkeit und sind nicht mg-gleich austauschbar.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW folgen daraus, dass Reparaturhemmung und Trapping auch gesunde, sich rasch teilende Zellen treffen. Blutbild daher vor Beginn und regelmäßig unter Therapie, bei Niraparib anfangs besonders engmaschig.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie (häufig) | Trapping schädigt hämatopoetische Vorläufer; Anämie betont bei Olaparib, frühe Thrombozytopenie bei Niraparib |
Blut |
MDS, AML (selten) | DNA-Schäden in Stammzellen, begünstigt durch platinhaltige Vortherapie |
ZNS · Magen-Darm |
Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Dysgeusie (sehr häufig) | Klasseneffekt, meist zu Therapiebeginn; Mechanismus nicht vollständig geklärt |
Gefäße · ZNS |
Hypertonie, sehr selten posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (Niraparib) | Hemmung von Dopamin-, Noradrenalin- und Serotonintransporter |
Niere |
Kreatininanstieg (Olaparib, Rucaparib) | Hemmung tubulärer Transporter (OCT2, MATE), meist ohne echte GFR-Senkung |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus der Genotoxizität, Wechselwirkungen aus der Kinetik und der additiven Myelotoxizität.
- Schwangerschaft, Stillzeit: embryofetotoxisch, weil die DNA-Reparatur in sich teilenden Zellen gehemmt wird → sichere Kontrazeption.
- Myelotoxische Arzneistoffe: Zytostatika und andere knochenmarkschädigende Substanzen → additive Myelosuppression; Kombination mit Chemotherapie daher nicht vorgesehen.
- Talazoparib: P-gp-Hemmer (Amiodaron, Verapamil, Itraconazol) → Spiegel ↑.
- Rucaparib: als CYP-Hemmer → Substrate mit geringer therapeutischer Breite (Warfarin) überwachen.
- Olaparib: CYP3A4-Hemmer und -Induktoren (Prinzip unter Arzneimittelwechselwirkungen).
Starke CYP3A4-Hemmer (Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir) steigern die Olaparib-Exposition deutlich und damit die Myelotoxizität: vermeiden oder Dosis reduzieren. Starke Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) senken sie so stark, dass die Wirkung verloren geht.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die katalytische Hemmung ist bei allen Vertretern ähnlich stark, die Trapping-Potenz unterscheidet sich dagegen um Größenordnungen. Stärkeres Trapping bedeutet mehr Zytotoxizität, aber auch mehr Myelotoxizität. Zwischen Olaparib und Niraparib entscheidet praktisch die Komedikation (CYP3A4) bzw. die Kontrolle von Blutdruck und Thrombozyten.
| Olaparib | Niraparib | Rucaparib | Talazoparib | |
|---|---|---|---|---|
| Trapping | moderat | stark | moderat | sehr stark |
| Elimination | CYP3A4 | Carboxylesterasen | mehrere CYP | renal, P-gp |
| Profil-UAW | Anämie | Thrombozytopenie, Hypertonie | Transaminasen ↑, Photosensibilität | Anämie |
| Schwerpunkt | alle vier Entitäten | Ovar, Prostata | Ovar | Mamma, Prostata |
Teste dich
Aussage 1
Talazoparib hat die schwächste Trapping-Potenz der Klasse und ist deshalb am wenigsten myelotoxisch.
Talazoparib trappt am stärksten. Stärkeres Trapping bedeutet mehr Zytotoxizität und mehr Myelotoxizität.
Aussage 2
Niraparib wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut und ist deshalb besonders empfindlich gegenüber CYP3A4-Induktoren.
Niraparib wird CYP-unabhängig durch Carboxylesterasen hydrolysiert. Das CYP3A4-Substrat der Klasse ist Olaparib.
Zuordnen
Aussage 4
PARP-Trapping trägt stärker zur Zytotoxizität bei als die bloße katalytische Hemmung von PARP.
Der auf der DNA gefangene PARP-DNA-Komplex blockiert die Replikationsgabel und ist zytotoxischer als die reine Enzymhemmung.
Aussage 5
Platinsensitivität gilt als klinischer Hinweis auf eine Homologe-Rekombinations-Defizienz.
Auch Platinschäden erfordern die homologe Rekombination zur Reparatur; wer auf Platin anspricht, hat häufig eine HRD.
Lückentext
Warum?
Aussage 8
Olaparib-Tabletten und Olaparib-Kapseln können mg-gleich gegeneinander ausgetauscht werden.
Die beiden Arzneiformen haben eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit und sind nicht mg-gleich austauschbar.
Aussage 9
Die Hypertonie unter Niraparib beruht auf einer Hemmung der Transporter für Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.
Niraparib hemmt diese Monoamintransporter; mehr Noradrenalin im synaptischen Spalt erhöht den Blutdruck.
Reihenfolge
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