Theophyllin und PDE-4-Hemmer
Theophyllin und Roflumilast erhöhen beide cAMP, unterscheiden sich aber grundlegend: Theophyllin ist ein unselektiver PDE-Hemmer und Adenosinantagonist mit enger therapeutischer Breite und CYP1A2-Interaktionen. Roflumilast hemmt selektiv die PDE-4 und wirkt bei schwerer COPD nur antiinflammatorisch.
Dein roter Faden
- Einordnung: Theophyllin (Methylxanthin) und Roflumilast (selektiver PDE-4-Hemmer) erhöhen cAMP und sind heute nur Reserve, weil inhalative Therapien wirksamer und sicherer sind.
- Mechanismus Theophyllin: unselektive PDE-Hemmung mit cAMP-Anstieg, Adenosinrezeptor-Antagonismus und HDAC2-Aktivierung, die die Steroidempfindlichkeit bei COPD teilweise wiederherstellt.
- Kinetik: therapeutischer Bereich etwa 5 bis 15 mg/l, Abbau über CYP1A2, Retardform und Spiegelkontrolle; Rauchen induziert, Rauchstopp lässt den Spiegel steigen.
- UAW: Übelkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, Tachyarrhythmien, Hypokaliämie und Krampfanfälle, abgeleitet aus cAMP-Anstieg und Adenosinblockade.
- Wechselwirkungen: Fluvoxamin und Ciprofloxacin erhöhen den Spiegel, Induktoren senken ihn, β₂-Agonisten und Diuretika verstärken die Hypokaliämie.
- Roflumilast: hemmt PDE-4 in Entzündungszellen, senkt Exazerbationen bei schwerer COPD mit chronischer Bronchitis, keine akute Bronchodilatation; Diarrhö, Gewichtsverlust, psychiatrische UAW.
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Überblick
Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) gehört wie Coffein zu den Methylxanthinen, an N1, N3 oder N7 methylierten Purinalkaloiden. Es hemmt unselektiv Phosphodiesterasen (PDE), blockiert Adenosinrezeptoren und wirkt bronchodilatierend sowie schwach antiinflammatorisch. Roflumilast hemmt selektiv die PDE-4 in Entzündungszellen und wirkt ausschließlich antiinflammatorisch.
- Gemeinsam: cAMP ↑, weil sein Abbau gehemmt wird.
- Theophyllin: enge therapeutische Breite, viele Interaktionen über CYP1A2.
- Roflumilast: orales Add-on bei schwerer COPD mit häufigen Exazerbationen.
- Stellenwert: beide Reserve, weil inhalative Bronchodilatatoren und Glucocorticoide wirksamer und sicherer sind.
Typischer Vertreter ist Theophyllin.
- Prinzip: unselektive PDE-Hemmung, Adenosinrezeptor-Antagonismus, HDAC2-Aktivierung
- Kinetik: Abbau über CYP1A2, Clearance stark vom Rauchen abhängig
- Einsatz: Reserve bei COPD, beim Asthma nur nachgeordnet im schweren Anfall
- Besonderheit: enger therapeutischer Bereich → Retardform und Spiegelkontrolle
Vertreter
Unterschieden wird nach Struktur und Selektivität: Methylxanthine (Purinderivate) hemmen PDE unselektiv und blockieren Adenosinrezeptoren, Roflumilast (ein Dichlorpyridyl-Benzamid) hemmt selektiv PDE-4. Coffein hat seine Heimat bei den Psychostimulanzien, Apremilast bei den PDE-4-Inhibitoren.
Wirkmechanismus
Theophyllin greift an drei Stellen an, die bei unterschiedlichen Konzentrationen relevant werden. Die PDE-Hemmung trägt erst im oberen therapeutischen Bereich, die antiinflammatorische Wirkung schon darunter.
- Unselektive PDE-Hemmung (v. a. PDE-3, PDE-4): cAMP ↑ → Proteinkinase A → Myosin-Leichtkettenkinase gehemmt, Ca²⁺ ↓ → Relaxation der Bronchialmuskulatur; in Mastzellen weniger Mediatorfreisetzung.
- Adenosinrezeptor-Antagonismus (A₁, A₂): Adenosin wirkt bei Asthmatikern bronchokonstriktorisch; die Blockade erklärt vor allem Atemantrieb, Diurese, Tachykardie und Krampfneigung.
- Aktivierung der Histondeacetylase 2 (HDAC2): Glucocorticoide rekrutieren HDAC2, um Entzündungsgene abzuschalten. Bei COPD ist sie oxidativ geschwächt (Steroidresistenz), niedrige Theophyllinspiegel stellen sie teilweise wieder her.
Bei der Phosphodiesterase-4-Hemmung durch Roflumilast zählt der Wirkort: PDE-4 ist die dominierende cAMP-abbauende Isoform in Neutrophilen, Makrophagen, T-Zellen und Atemwegsepithel. Höheres cAMP bremst dort die Freisetzung von TNF-α und IL-8 und die Rekrutierung von Neutrophilen. Eine akute Bronchodilatation fehlt, der Nutzen ist eine niedrigere Exazerbationsrate.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen von Theophyllin folgen aus cAMP-Anstieg und Adenosinblockade, die von Roflumilast bleiben auf die Entzündung beschränkt.
- Bronchodilatation: schwächer als bei inhalativen β₂-Sympathomimetika.
- Atemantrieb ↑, Zwerchfellkontraktilität ↑: zentraler und peripherer Adenosinantagonismus.
- ZNS, Herz, Niere: Wachheit und Unruhe, positiv chronotrop und inotrop, Diurese.
- Asthma bronchiale: nach der Nationalen VersorgungsLeitlinie ohne Stellenwert in der Langzeittherapie; i.v. nur nachgeordnet als Einzelfallentscheidung im lebensbedrohlichen Anfall.
- COPD: Theophyllin nachrangig; Roflumilast als Add-on bei chronischer Bronchitis, FEV₁ < 50 % und wiederholten Exazerbationen trotz inhalativer Therapie.
Pharmakokinetik
Bei Theophyllin liegen Wirk- und Giftspiegel dicht beieinander, deshalb entscheidet die Kinetik über die Sicherheit.
- Therapeutischer Bereich: etwa 5 bis 15 mg/l, ab etwa 20 mg/l zunehmend toxisch; Spiegelkontrolle bei Einstellung, Präparatewechsel und Interaktionen.
- CYP1A2: Hauptabbauweg mit niedriger hepatischer Extraktion → Clearance hängt von der Enzymaktivität ab; sie sinkt bei Herz- und Leberinsuffizienz, Fieber und im Alter.
- Rauchen: polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe induzieren CYP1A2 über den Arylhydrocarbon-Rezeptor → kürzere \(t_{1/2}\). Nach Rauchstopp fällt die Induktion binnen etwa einer Woche weg.
- Retardformen: glätten die Spiegel trotz kurzer Halbwertszeit; Präparate nicht ohne Spiegelkontrolle austauschen.
- Roflumilast: über CYP3A4 und CYP1A2 zum aktiven N-Oxid mit langer Halbwertszeit → einmal täglich.
Ein Patient mit COPD nimmt seit Jahren Theophyllin retard. Vor zehn Tagen hat er mit dem Rauchen aufgehört und nutzt Nicotinpflaster. Jetzt klagt er über Übelkeit, Herzklopfen und Schlaflosigkeit.
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- Ohne Tabakrauch entfällt die CYP1A2-Induktion durch polyzyklische Kohlenwasserstoffe, die Clearance sinkt und der Spiegel steigt in den toxischen Bereich. Das Pflaster verhindert das nicht, weil Nicotin CYP1A2 nicht induziert.
- Umgehend ärztliche Rücksprache mit Spiegelbestimmung und Dosisreduktion. Künftig bei jedem Rauchstopp die Dosis vorausschauend anpassen und den Spiegel kontrollieren.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW von Theophyllin folgen aus cAMP-Anstieg und Adenosinblockade und nehmen mit dem Spiegel zu.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Übelkeit, Erbrechen, Reflux | Magensäure ↑, Ösophagussphinkter erschlafft |
ZNS |
Unruhe, Tremor, Schlaflosigkeit | zentraler Adenosinantagonismus |
Herz |
Tachykardie, Tachyarrhythmien | cAMP ↑ im Myokard (PDE-3), A₁-Blockade |
Niere |
Hypokaliämie | cAMP-vermittelte K⁺-Aufnahme in die Zellen |
ZNS |
Krampfanfälle | Wegfall des antikonvulsiven Adenosintonus, bei Intoxikation oft ohne Vorwarnung |
Bei Roflumilast stehen Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerz und Gewichtsverlust im Vordergrund (Gewicht kontrollieren), dazu psychiatrische UAW: Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Suizidalität. Ein einschleichender Beginn verbessert die Verträglichkeit.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Wechselwirkungen von Theophyllin laufen über CYP1A2 und werden wegen der engen Breite sofort klinisch relevant.
- Theophyllin, KI: frischer Myokardinfarkt, akute tachykarde Arrhythmien; Vorsicht bei Epilepsie, Hyperthyreose, Ulkus.
- CYP1A2-Hemmer → Spiegel ↑: Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Cimetidin; schwächer Makrolide.
- Induktoren → Spiegel ↓: Tabakrauch, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut.
- β₂-Agonisten, Diuretika, Glucocorticoide: additive Hypokaliämie → arrhythmogen.
- Roflumilast: KI bei mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz; nicht bei Depression mit Suizidalität in der Vorgeschichte; starke Induktoren schwächen die Wirkung.
Beide hemmen CYP1A2 kräftig, der Theophyllinspiegel kann toxisch werden; Ciprofloxacin senkt zusätzlich die Krampfschwelle. Besser ausweichen, sonst Dosisreduktion und Spiegelkontrolle.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Beide erhöhen cAMP, doch Selektivität und Wirkort trennen sie: Theophyllin wirkt breit an Bronchien, ZNS und Herz, Roflumilast fast nur auf Entzündungszellen.
| Merkmal | Theophyllin | Roflumilast |
|---|---|---|
| Target | PDE unselektiv, Adenosinrezeptoren, HDAC2 | PDE-4 selektiv |
| Hauptwirkung | Bronchodilatation, Atemantrieb | Exazerbationen ↓ |
| Sicherheit | enge Breite, Arrhythmien, Krampfanfälle | gastrointestinal, psychiatrisch, kaum kardial (keine PDE-3-Hemmung) |
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Roflumilast relaxiert die Bronchialmuskulatur nicht nennenswert, es hemmt über cAMP die neutrophile Entzündung. Das senkt die Exazerbationsrate erst über Wochen, die akute Obstruktion bleibt unbeeinflusst. Im Anfall braucht man rasch wirksame inhalative Bronchodilatatoren.
Teste dich
Wer bin ich?
Aussage 2
Fluvoxamin senkt den Theophyllinspiegel durch Induktion von CYP1A2.
Fluvoxamin hemmt CYP1A2 stark und erhöht damit den Theophyllinspiegel. Induzierend wirken etwa Tabakrauch, Rifampicin und Carbamazepin.
Zuordnen
Warum?
Lückentext
Aussage 6
Krampfanfälle bei einer Theophyllin-Intoxikation erklären sich durch die Blockade von Adenosinrezeptoren.
Adenosin wirkt endogen antikonvulsiv; die Blockade hebt diesen Tonus auf. Krampfanfälle können ohne Vorwarnsymptome auftreten.
Aussage 7
Die Clearance von Theophyllin sinkt bei Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz und Fieber.
Die Clearance hängt von der CYP1A2-Aktivität ab, die in diesen Situationen und im Alter abnimmt; der Spiegel steigt.
Aussage 8
Roflumilast eignet sich wegen seiner raschen bronchodilatierenden Wirkung als Bedarfsmedikation.
Roflumilast hat keine akute Bronchodilatation. Es hemmt PDE-4 in Entzündungszellen und senkt über Wochen die Exazerbationsrate.
Aussage 9
Theophyllin aktiviert die Histondeacetylase 2 und kann so die bei COPD verminderte Glucocorticoid-Empfindlichkeit teilweise wiederherstellen.
HDAC2 wird von Glucocorticoiden zur Abschaltung von Entzündungsgenen rekrutiert und ist bei COPD oxidativ geschwächt; schon niedrige Theophyllinspiegel aktivieren sie.
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