Antipsychotika der 1. Generation
Klassische Neuroleptika blockieren D₂-Rezeptoren und wirken antipsychotisch, dämpfend und antiemetisch. Kern der Seite ist die neuroleptische Potenz, die das Profil bestimmt: hochpotente Vertreter mit starker Wirkung und vielen extrapyramidal-motorischen Störungen, niederpotente sedierend mit vegetativen UAW. Dazu kommen MNS, QT-Verlängerung und die Depotformen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Klassische Neuroleptika sind D₂-Antagonisten aus den Gruppen Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone; die neuroleptische Potenz (bezogen auf Chlorpromazin) teilt sie in hoch- und niederpotente Vertreter.
- Mechanismus je Bahn: Mesolimbisch antipsychotisch, nigrostriatal EPS, tuberoinfundibulär Prolaktin ↑, Area postrema antiemetisch; niederpotente blockieren zusätzlich H₁, M und α₁.
- Indikationen: Schizophrenie und Manie (hochpotent, Haloperidol), Delir und Agitation (Haloperidol), Unruhe Älterer (Melperon, Pipamperon), Reserve-Antiemese.
- EPS: Frühdyskinesie (Stunden bis Tage, Biperiden), Parkinsonoid und Akathisie (Tage bis Wochen), Spätdyskinesie (Monate bis Jahre, D₂-Supersensitivität, Anticholinergika verschlechtern).
- MNS, Prolaktin, QT: MNS mit Rigor, Fieber, CK ↑ (absetzen, kühlen, Dantrolen), Hyperprolaktinämie durch fehlende Prolaktinhemmung, QT-Verlängerung über hERG-Blockade.
- Kinetik: CYP2D6-Abhängigkeit von Haloperidol, Melperon als CYP2D6-Hemmer, Decanoate als Depot zur gesicherten Rezidivprophylaxe.
- KI und WW: Parkinson und Lewy-Körperchen-Demenz, Antagonismus mit Levodopa und Dopaminagonisten, additive QT-Verlängerung und zentrale Dämpfung.
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Überblick
Antipsychotika der 1. Generation (klassische oder typische Neuroleptika) sind kompetitive Antagonisten an Dopamin-D₂-Rezeptoren im ZNS. Sie dämpfen psychotische Positivsymptome, psychomotorische Erregung und Erbrechen. Chemisch sind sie trizyklische Phenothiazine und Thioxanthene oder Butyrophenone. Pharmakologisch entscheidend ist aber die neuroleptische Potenz.
Antipsychotische Wirkstärke eines Neuroleptikums, bezogen auf Chlorpromazin (Potenz 1). Sie spiegelt vor allem die D₂-Affinität wider.
- Abgrenzung: reiner D₂-Antagonismus ohne die Zusatzeigenschaften der 2. Generation, daher hohes Risiko für Bewegungsstörungen.
- Indikationen: Schizophrenie, Manie, Delir und Agitation, Unruhe Älterer, Reserve-Antiemese.
- Stellenwert: bei Schizophrenie gleichrangig mit der 2. Generation, Auswahl nach UAW-Profil. Beim Delir ist Haloperidol Standard.
Nach der Potenz lassen sich drei Gruppen unterscheiden:
| Potenz | Vertreter | Profil |
|---|---|---|
| hoch | Haloperidol, Fluphenazin, Flupentixol | stark antipsychotisch, kaum sedierend, viele EPS |
| mittel | Perazin, Zuclopenthixol | Zwischenstellung |
| niedrig | Levomepromazin, Melperon, Pipamperon | sedierend, schwach antipsychotisch, wenige EPS |
Der typische Vertreter ist Haloperidol, ein hochpotentes Butyrophenon.
- Prinzip: hochaffiner D₂-Antagonist, kaum Affinität zu H₁- und M-Rezeptoren.
- Kinetik: oral, i.m. und als Decanoat-Depot; Abbau über CYP3A4 und CYP2D6.
- Einsatz: Schizophrenie, Manie, Delir, akute Agitation, Reserve-Antiemetikum.
- Besonderheit: QT-Verlängerung; i.v. nur unter EKG-Monitoring.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich weniger im Wirkprinzip als in der D₂-Affinität und in der Begleitblockade an H₁-, M- und α₁-Rezeptoren. Hochpotente Vertreter dienen der antipsychotischen Therapie und stehen teils als Depot zur Verfügung, niederpotente vor allem der Sedierung. Bei den niederpotenten trennt die anticholinerge Wirkung: Levomepromazin ist stark anticholinerg, Melperon und Pipamperon sind es kaum.
Wirkmechanismus
Gemeinsames Target ist der Gᵢ/ₒ-gekoppelte D₂-Rezeptor. Welche Wirkung die Blockade hat, hängt von der Bahn ab, in der Dopamin ausfällt (zu den dopaminergen Bahnen):
- Mesolimbisch: Positivsymptome ↓ → antipsychotische Wirkung, voll erst nach Tagen bis Wochen.
- Nigrostriatal: extrapyramidal-motorische Störungen.
- Tuberoinfundibulär: Wegfall der dopaminergen Prolaktinhemmung → Prolaktin ↑.
- Mesokortikal: Negativsymptomatik und Kognition können sich verschlechtern.
- Area postrema (Chemorezeptor-Triggerzone): antiemetisch.
Das therapeutische Fenster lässt sich über die striatale D₂-Besetzung beschreiben: Antipsychotisch wirksam ist eine Besetzung von etwa 65 bis 70 %, oberhalb von etwa 80 % nehmen EPS deutlich zu. Hochpotente Vertreter überschreiten diese Schwelle leicht, das Fenster ist schmal.
Niederpotente Vertreter blockieren zusätzlich H₁ (Sedierung, Gewichtszunahme), muscarinische M-Rezeptoren (anticholinerge Effekte) und α₁ (Orthostase). Diese Begleitblockaden erklären ihr sedierendes Profil, aber auch einen Großteil ihrer UAW.
Wirkungen und Anwendung
Aus der D₂-Blockade folgen drei Hauptwirkungen: antipsychotisch, psychomotorisch dämpfend bis sedierend und antiemetisch.
- Schizophrenie und akute Psychose: hochpotente Vertreter. Die Leitlinie sieht keine Rangfolge gegenüber der 2. Generation, ausgewählt wird nach UAW-Profil.
- Manie: Haloperidol als Monotherapie (bipolare Störung).
- Delir und akute Agitation: Haloperidol als Standard, weil es nicht anticholinerg und damit nicht delirogen wirkt. Beim Alkoholentzugsdelir nur in Kombination mit Benzodiazepinen oder Clomethiazol, weil es die vegetativen Entzugssymptome nicht erfasst.
- Unruhe und Schlafstörungen Älterer: Melperon, Pipamperon, weil kaum anticholinerg. Bei Insomnie ohne psychiatrische Komorbidität empfiehlt die Leitlinie sie nicht. Bei Alzheimer-Demenz mit Agitation ist Haloperidol zweite Wahl.
- Antiemese: Reserve bei Übelkeit und Erbrechen, Haloperidol (meist off-label) oder Levomepromazin (zusätzlich sedierend); höchstens ein Neuroleptikum gleichzeitig.
Pharmakokinetik
Die Vertreter sind lipophil, gut ZNS-gängig und werden hepatisch eliminiert.
- CYP2D6-Substrate: Haloperidol (daneben CYP3A4) und Fluphenazin. Langsame Metabolisierer und CYP2D6-Hemmer erhöhen Spiegel, EPS- und QT-Risiko (Pharmakogenetik).
- CYP2D6-Hemmer: Melperon und Levomepromazin hemmen das Enzym selbst.
- Depot-Antipsychotika: Bei Haloperidol-, Fluphenazin- und Flupentixoldecanoat ist die alkoholische OH-Gruppe mit Decansäure verestert. Der lipophile Ester wird in öliger Lösung i.m. injiziert, diffundiert langsam aus dem Depot und wird durch Esterasen zur Wirkform gespalten → Injektionsintervall von Wochen.
- Depot-Einstellung: erst nach oraler Vorbehandlung mit demselben Wirkstoff; Vorteil ist die gesicherte Applikation in der Rezidivprophylaxe.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW folgen direkt aus der D₂-Blockade außerhalb des mesolimbischen Systems. Extrapyramidal-motorische Störungen (EPS) entstehen im Striatum: Dopamin hemmt dort über D₂ cholinerge Interneurone. Fällt diese Hemmung weg, überwiegt Acetylcholin (gestörtes Cholin-Dopamin-Gleichgewicht). Die Spätdyskinesie beruht dagegen auf einer Hochregulation und Überempfindlichkeit der D₂-Rezeptoren unter Dauerblockade.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Frühdyskinesie | Stunden bis Tage |
ZNS |
Parkinsonoid | Tage bis Wochen |
ZNS |
Akathisie | Tage bis Wochen |
ZNS |
Spätdyskinesie | Monate bis Jahre |
- Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): seltene, lebensbedrohliche Reaktion mit Rigor, Fieber, Bewusstseinsstörung, autonomer Instabilität und CK-Anstieg. Ursache ist die starke D₂-Blockade im Striatum (Rigor, Muskelzerfall) und im Hypothalamus (Thermoregulation). Sofort absetzen, kühlen, Dantrolen oder Bromocriptin.
- Prolaktin ↑: Galaktorrhö, Amenorrhö, sexuelle Dysfunktion (Hyperprolaktinämie).
- QT-Verlängerung: hERG-Kaliumkanal-Blockade verzögert die Repolarisation → Torsade de pointes (Herzrhythmusstörungen).
- Sedierung, Orthostase, anticholinerge UAW: vor allem niederpotente Phenothiazine (H₁, α₁, M); bei Älteren delirogen und sturzfördernd.
- Krampfschwelle ↓: vor allem bei niederpotenten Phenothiazinen.
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Die Frühdyskinesie entsteht durch die akute D₂-Blockade im Striatum: Die cholinergen Interneurone werden enthemmt, Acetylcholin überwiegt. Ein zentrales Anticholinergikum stellt das Gleichgewicht wieder her. Die Spätdyskinesie beruht auf überempfindlichen, hochregulierten D₂-Rezeptoren, also eher auf dopaminerger Überaktivität. Ein Anticholinergikum verschiebt das Gleichgewicht weiter zugunsten Dopamin und verschlechtert sie.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus dem D₂-Antagonismus, der hERG-Blockade und den Begleitblockaden.
- Parkinson-Syndrom, Lewy-Körperchen-Demenz: D₂-Blockade verschärft den Dopaminmangel. Bei Lewy-Körperchen-Demenz drohen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis zum MNS.
- MNS in der Vorgeschichte, Long-QT-Syndrom, Hypokaliämie: Rezidiv- bzw. Arrhythmierisiko.
- Engwinkelglaukom, Restharn bei Prostatahyperplasie: bei anticholinergen Vertretern wie Levomepromazin.
- Levodopa und Dopaminagonisten: funktioneller Antagonismus, die Wirkungen heben sich gegenseitig auf. Weitere D₂-Antagonisten wie Metoclopramid addieren das EPS-Risiko.
- Zentral dämpfende Stoffe: Alkohol, Benzodiazepine, Opioide → additive Sedierung und Atemdepression.
- CYP2D6: Fluoxetin oder Paroxetin erhöhen die Haloperidol-Spiegel; Melperon erhöht die Spiegel von CYP2D6-Substraten wie Metoprolol.
Haloperidol plus weitere QT-Verlängerer (Citalopram, Makrolide, Fluorchinolone, Methadon, Amiodaron) oder Kalium senkende Diuretika addieren das Torsade-Risiko. Vorher EKG und Elektrolyte prüfen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Potenz bestimmt das Profil gegenläufig: Je höher die D₂-Affinität, desto stärker antipsychotisch und desto mehr EPS. Je stärker die Begleitblockaden, desto mehr Sedierung, Orthostase und anticholinerge UAW.
| Wirkstoff | Profil | Besonderheit |
|---|---|---|
| Haloperidol | hochpotent, kaum sedierend | Delir, Manie, Antiemese; QT; Depot |
| Flupentixol | hochpotent, niedrig dosiert antriebssteigernd | Depot |
| Levomepromazin | niederpotent, stark sedierend | anticholinerg, α₁-blockierend |
| Melperon | niederpotent, sedierend | kaum anticholinerg, CYP2D6-Hemmer |
| Pipamperon | niederpotent, schlafanstoßend | kaum anticholinerg, 5-HT₂A-Blockade |
Zur Sedierung Älterer werden deshalb Melperon und Pipamperon bevorzugt: Sie sedieren ohne anticholinerge Delirgefahr und lösen kaum EPS aus. Haloperidol sediert erst in Dosen mit hohem EPS-Risiko, Levomepromazin ist anticholinerg und α₁-blockierend und damit delirogen und sturzfördernd.
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Warum?
Aussage 3
Bei einer Spätdyskinesie ist Biperiden das Mittel der Wahl.
Die Spätdyskinesie beruht auf überempfindlichen D₂-Rezeptoren; Anticholinergika verschlechtern sie. Biperiden hilft bei der Frühdyskinesie, bei der Spätdyskinesie wird umgestellt.
Lückentext
Aussage 5
Depot-Neuroleptika wie Haloperidoldecanoat sind Ester, die nach i.m.-Injektion in öliger Lösung langsam freigesetzt und durch Esterasen gespalten werden.
Die alkoholische OH-Gruppe ist mit Decansäure verestert; der lipophile Ester diffundiert langsam aus dem Öldepot, Esterasen setzen die Wirkform frei.
Aussage 6
Melperon ist ein Induktor von CYP2D6 und senkt dadurch die Spiegel von Metoprolol.
Melperon hemmt CYP2D6 und erhöht dadurch die Spiegel von CYP2D6-Substraten wie Metoprolol.
Wer bin ich?
Aussage 8
Die Hyperprolaktinämie unter Neuroleptika entsteht durch die D₂-Blockade in der mesolimbischen Bahn.
Verantwortlich ist die tuberoinfundibuläre Bahn: Dort hemmt Dopamin die Prolaktinfreisetzung, die Blockade hebt diese Hemmung auf. Die mesolimbische Blockade ist für die antipsychotische Wirkung zuständig.
Aussage 9
Niederpotente Neuroleptika verursachen weniger EPS, wirken aber stärker sedierend als hochpotente.
Niederpotente haben eine geringere D₂-Affinität und blockieren zusätzlich H₁-, M- und α₁-Rezeptoren; daher mehr Sedierung, weniger EPS.
Prüferin fragt
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