ACE-Hemmer
ACE-Hemmer senken Angiotensin II und Aldosteron und erhöhen über die gehemmte Kininase II das Bradykinin. Aus diesem doppelten Mechanismus folgen ihre Wirkungen bei Hypertonie, Herzinsuffizienz und Nephropathie ebenso wie Husten, Angioödem, Hyperkaliämie und die typischen Wechselwirkungen.
Dein roter Faden
- Einordnung: ACE-Hemmer sind RAAS-Hemmstoffe, Leitsubstanz ist Ramipril, ein Ethylester-Prodrug mit langer Wirkdauer.
- Mechanismus: Hemmung der zinkhaltigen ACE senkt Angiotensin II und Aldosteron; da ACE identisch mit Kininase II ist, steigt Bradykinin, Renin steigt gegenregulatorisch.
- Wirkungen: Vor- und Nachlastsenkung ohne Reflextachykardie, milde Natriurese, Anti-Remodeling und Nephroprotektion über Dilatation der efferenten Arteriole.
- Indikationen: Erstlinie bei Hypertonie, prognoseverbessernd bei Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt und bei chronischer Nierenkrankheit mit Proteinurie.
- UAW aus dem Mechanismus: Reizhusten und Angioödem durch Bradykinin, Hyperkaliämie durch Aldosteronmangel, Kreatininanstieg und Erstdosis-Hypotonie durch Wegfall von Angiotensin II, Fetotoxizität.
- KI und WW: Schwangerschaft, Angioödem, beidseitige Nierenarterienstenose, Sacubitril; Hyperkaliämie mit Kalium und kaliumsparenden Substanzen, Lithiumanstieg, Triple Whammy mit Diuretikum und NSAR.
Überblick
ACE-Hemmer hemmen das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) und senken so die Bildung von Angiotensin II. Weil dasselbe Enzym Bradykinin abbaut, steigt dieses zusätzlich an. Das unterscheidet sie von den übrigen Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und erklärt ihre typischen UAW.
- Einordnung: RAAS-Hemmstoffe neben AT1-Antagonisten, ARNI, Reninhemmern und MRA.
- Kernmerkmal: doppelter Effekt, Angiotensin II ↓ und Bradykinin ↑.
- Indikationen: Hypertonie, Herzinsuffizienz, nach Myokardinfarkt, Nephropathie mit Proteinurie.
- Stellenwert: Erstlinie bei Hypertonie, prognoseverbessernde Säule bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF).
Leitsubstanz ist Ramipril, ein lang wirksames Prodrug.
- Prinzip: Ethylester, hepatisch zu Ramiprilat gespalten, das ACE kompetitiv am Zinkzentrum hemmt.
- Kinetik: renale Elimination, lange Wirkdauer durch feste Bindung an Gewebe-ACE.
- Einsatz: Hypertonie, Herzinsuffizienz, nach Infarkt, Nephropathie, kardiovaskuläre Prävention bei hohem Risiko.
Vertreter
Alle ACE-Hemmer sind Peptidomimetika, die das Zinkion im aktiven Zentrum komplexieren; in äquivalenter Dosis wirken sie gleich. Sie unterscheiden sich vor allem in der Kinetik: Die meisten sind Ethylester-Prodrugs, Lisinopril und Captopril werden als Wirkform gegeben.
Wirkmechanismus
ACE ist eine zinkhaltige Dipeptidylcarboxypeptidase des Gefäßendothels, besonders dicht in der Lunge. Sie spaltet von Peptiden ein C-terminales Dipeptid ab. ACE-Hemmer binden mit einer Carboxylat- oder Sulfhydrylgruppe (Captopril) an das Zink und blockieren damit zwei Substratwege.
- Angiotensin II ↓: Angiotensin I wird nicht umgewandelt → AT₁-vermittelte Vasokonstriktion, Sympathikusaktivierung und ADH-Freisetzung entfallen.
- Aldosteron ↓: fehlender Reiz an der Nebennierenrinde → weniger Na⁺- und Wasserretention, weniger K⁺-Sekretion.
- Bradykinin ↑: gehemmte Kininase II → Bradykinin wirkt länger an B₂-Rezeptoren, setzt NO und Prostacyclin frei → zusätzliche Vasodilatation.
- Renin ↑: die negative Rückkopplung von Angiotensin II auf die juxtaglomerulären Zellen fällt weg → Renin und Angiotensin I steigen.
Der Reninanstieg schwächt die Wirkung kaum, weil der Engpass am ACE liegt. ACE-unabhängige Wege (Chymase) bilden aber etwas Angiotensin II nach, Aldosteron kann unter Dauertherapie teilweise zurückkehren.
Kininase II ist dasselbe Enzym wie ACE und inaktiviert Bradykinin und Substanz P. Jeder ACE-Hemmer hemmt daher zwangsläufig auch den Bradykinin-Abbau.
Wirkungen und Anwendung
Aus Angiotensin-II-Senkung und Bradykinin-Anstieg folgen hämodynamische und strukturelle Effekte.
- Vasodilatation: arteriell und venös → Nach- und Vorlast ↓, ohne Reflextachykardie, weil die Angiotensin-II-vermittelte Sympathikusaktivierung entfällt.
- Natriurese: Aldosteron ↓ → milde Na⁺- und Wasserausscheidung.
- Anti-Remodeling: Angiotensin II und Aldosteron treiben Hypertrophie und Fibrose von Myokard und Gefäßwand.
- Nephroprotektion: efferente Arteriole erweitert → intraglomerulärer Druck und Proteinurie ↓.
Daraus ergeben sich die Indikationen:
- Hypertonie: Erstlinie, auch bei Diabetes.
- Herzinsuffizienz: senkt Sterblichkeit und Hospitalisierungen, auch bei asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion.
- Nach Myokardinfarkt: gegen Remodeling; bei KHK nur mit zusätzlicher Indikation.
- Chronische Nierenkrankheit: bevorzugt bei Hypertonie und Proteinurie.
Pharmakokinetik
Kinetisch ist die Klasse einheitlich: kaum CYP-Metabolismus, überwiegend renale Elimination.
- Prodrug-Prinzip: Die Dicarbonsäuren (Ramiprilat, Enalaprilat) sind zu polar für gute Resorption; als lipophilere Ethylester resorbiert, spalten hepatische Carboxylesterasen sie zur Wirkform.
- Ausnahmen: Captopril und Lisinopril sind direkt wirksam.
- Renale Elimination: Kumulation bei Niereninsuffizienz → Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Wirkdauer: feste Bindung an Gewebe-ACE verlängert Ramiprilat und Lisinopril, Captopril wirkt kurz.
- Wenig CYP: relevante Interaktionen sind pharmakodynamisch.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen unerwünschten Wirkungen folgen direkt aus den beiden Enzymfunktionen: Bradykinin ↑ und Angiotensin II bzw. Aldosteron ↓.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Atmung |
Trockener Reizhusten (häufig) | Bradykinin und Substanz P ↑ in der Bronchialschleimhaut → sensibilisierte C-Fasern; Klasseneffekt, nicht dosisabhängig → Wechsel auf AT1-Antagonisten |
Haut |
Angioödem (selten, lebensbedrohlich) | Bradykinin → B₂-Rezeptor → Gefäßpermeabilität ↑ → Schwellung von Lippen, Zunge, Larynx, auch nach Jahren |
Niere |
Hyperkaliämie | Aldosteron ↓ → distale K⁺-Sekretion ↓ (Hyperkaliämie) |
Niere |
Kreatininanstieg | efferente Konstriktion entfällt → Filtrationsdruck ↓; moderat erwartbar, stark bei Nierenarterienstenose |
Gefäße |
Erstdosis-Hypotonie | bei stark aktiviertem RAAS (Diuretika, Volumenmangel, Herzinsuffizienz) hängt der Blutdruck an Angiotensin II → Abfall nach erster Gabe; niedrig beginnen |
Schwangerschaft |
Fetotoxizität (2./3. Trimenon) | fetale Niere RAAS-abhängig → Oligohydramnion, Nierenversagen, Schädelossifikationsstörung (Schwangerschaft) |
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Weil das bradykininvermittelte Angioödem nicht über Mastzellen und Histamin entsteht, sondern über angestautes Bradykinin am B₂-Rezeptor. Deshalb fehlen Urtikaria und Juckreiz, und die Anaphylaxietherapie greift schlecht. Entscheidend sind Absetzen und Sicherung der Atemwege; ACE-Hemmer sind danach dauerhaft kontraindiziert.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen verstärken fast immer einen der drei Mechanismen: Bradykinin, Kalium oder die Abhängigkeit der GFR von Angiotensin II.
- Schwangerschaft: fetotoxisch, bei Kinderwunsch vorher umstellen.
- Angioödem in der Vorgeschichte: auch hereditär; Gliptine und mTOR-Inhibitoren erhöhen das Risiko zusätzlich.
- Beidseitige Nierenarterienstenose: GFR hängt an der efferenten Konstriktion → akutes Nierenversagen.
- Sacubitril/Valsartan: Neprilysin baut ebenfalls Bradykinin ab → Angioödem; mindestens 36 Stunden Abstand (ARNI).
Bei den Wechselwirkungen dominieren pharmakodynamische Effekte:
- Kalium, kaliumsparende Diuretika, MRA, Trimethoprim, Tacrolimus: additive Hyperkaliämie.
- Lithium: Na⁺-Verlust → proximale Li⁺-Rückresorption ↑ → Lithiumspiegel ↑.
ACE-Hemmer + Diuretikum + NSAR: Das Diuretikum senkt das Volumen, NSAR verengen über Prostaglandinmangel die afferente, ACE-Hemmer erweitern die efferente Arteriole. Die GFR bricht ein, akutes Nierenversagen droht, besonders bei Älteren und Exsikkose.
Unterschiede innerhalb der Klasse
In äquivalenter Dosis wirken die ACE-Hemmer gleich. Sie unterscheiden sich in Prodrug-Status, Wirkdauer und strukturbedingten Nebenwirkungen.
| Wirkstoff | Prodrug | Wirkdauer | Besonderheit |
|---|---|---|---|
| Ramipril | ja | lang | hohe Affinität zu Gewebe-ACE |
| Enalapril | ja | mittel | gut belegt bei Herzinsuffizienz |
| Lisinopril | nein | lang | Lysin-Analogon des Enalaprilats |
| Captopril | nein | kurz | SH-Gruppe, schneller Wirkeintritt |
Captopril ist der Sonderfall: Die Sulfhydrylgruppe erklärt Geschmacksstörungen und Exantheme, die kurze Wirkdauer erfordert mehrere Gaben täglich. Für die Dauertherapie sind lang wirksame Prodrugs Standard.
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Zuordnen
Aussage 2
Unter ACE-Hemmern sinkt die Reninkonzentration im Plasma.
Renin steigt, weil die negative Rückkopplung von Angiotensin II auf die juxtaglomerulären Zellen wegfällt.
Aussage 3
ACE-Hemmer hemmen dasselbe Enzym, das auch Bradykinin inaktiviert.
ACE ist identisch mit der Kininase II, die Bradykinin und Substanz P abbaut. Deshalb steigt unter jedem ACE-Hemmer das Bradykinin.
Aussage 4
Die Hyperkaliämie unter ACE-Hemmern entsteht, weil die aldosteronvermittelte distale K⁺-Sekretion abnimmt.
Weniger Angiotensin II bedeutet weniger Aldosteron, damit sezerniert der distale Tubulus weniger K⁺.
Aussage 5
ACE-Hemmer senken den Lithiumspiegel, weil sie die renale Lithiumausscheidung steigern.
Der Lithiumspiegel steigt: Der Na⁺-Verlust führt zu vermehrter proximaler Rückresorption von Li⁺.
Warum?
Aussage 7
Lisinopril ist ein Ethylester-Prodrug, das in der Leber aktiviert wird.
Lisinopril ist bereits die Wirkform, ein Lysin-Analogon des Enalaprilats, und wird nicht metabolisiert. Ethylester-Prodrugs sind etwa Ramipril und Enalapril.
Lückentext
Wer bin ich?
Prüferin fragt
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