Status epilepticus
Der Status epilepticus ist ein epileptischer Anfall, der nicht von selbst endet, und damit ein zeitkritischer neurologischer Notfall. Den Kern bilden der Rezeptorumbau, der Benzodiazepine mit jeder Minute unwirksamer macht, und das vierstufige Therapieschema mit seiner Begründung.
Dein roter Faden
- Definition: Ein Anfall, der länger als 5 Minuten dauert, oder Anfälle ohne Erholung dazwischen sind ein Status epilepticus; ab t2 (30 Minuten, tonisch-klonisch) drohen bleibende Schäden.
- Formen: Der konvulsive SE ist sichtbar und systemisch bedrohlich, der nonkonvulsive SE zeigt sich als Bewusstseinsstörung und ist nur im EEG sicher zu erkennen.
- Rezeptorumbau: Daueraktivität internalisiert synaptische GABA-A-Rezeptoren und baut NMDA-Rezeptoren ein, daher wachsende Benzodiazepin-Resistenz und Exzitotoxizität.
- Stufe 1: Benzodiazepin sofort und ausreichend hoch dosiert, Lorazepam i.v. oder ohne Zugang Midazolam i.m. oder i.n., höchstens einmal wiederholen.
- Stufe 2: Levetiracetam, Valproat oder Phenytoin i.v. sind gleich wirksam; die Wahl richtet sich nach Interaktionen, Kreislauf, Leber und Teratogenität.
- Stufe 3 und 4: Der refraktäre SE wird mit Propofol, Midazolam oder Thiopental in Narkose unter EEG behandelt, der superrefraktäre unter anderem mit dem NMDA-Antagonisten Ketamin.
- Begleitend: Vitalfunktionen sichern, Blutzucker korrigieren und die Ursache suchen, etwa einen Spiegelabfall des Antiepileptikums.
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Überblick
Der Status epilepticus (SE) ist ein epileptischer Anfall, der nicht spontan endet, oder eine Serie von Anfällen ohne Erholung dazwischen. Er ist ein neurologischer Notfall: Behandelt wird jeder Anfall, der länger als 5 Minuten dauert, ebenso zwei oder mehr Anfälle ohne Rückkehr zum Ausgangszustand. Mit der Dauer sinkt das Ansprechen auf die Therapie, und die Mortalität steigt.
t1 ist der Zeitpunkt, ab dem ein Anfall als SE gilt und behandelt werden muss (tonisch-klonisch: 5 Minuten), t2 der Zeitpunkt, ab dem bleibende neuronale Schäden drohen (tonisch-klonisch: 30 Minuten). Bei fokalen Anfällen mit Bewusstseinsstörung liegen beide Grenzen höher.
- Konvulsiver SE: sichtbare tonisch-klonische Entäußerungen, systemisch bedrohlich durch Hypoxie, Azidose und Hyperthermie.
- Nonkonvulsiver SE (NCSE): Bewusstseinsstörung oder Verwirrtheit ohne deutliche Motorik, sicher nur im EEG erkennbar, oft nach einem scheinbar beendeten konvulsiven SE.
- Refraktär und superrefraktär: refraktär, wenn der SE trotz Benzodiazepin und einem ausreichend dosierten Antiepileptikum der Stufe 2 anhält; superrefraktär, wenn er 24 Stunden nach Narkosebeginn fortbesteht oder beim Ausschleichen wiederkehrt.
- Ursachen: Spiegelabfall des Antiepileptikums (Non-Adhärenz, Interaktion), Entzug von Alkohol oder Benzodiazepinen, Hypoglykämie, akute Hirnschädigung, krampfschwellensenkende Arzneistoffe (z. B. Tramadol, Bupropion, Clozapin). Grunderkrankung und Anfallsformen: Epilepsie.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Ein gewöhnlicher Anfall endet nach wenigen Minuten durch aktive Terminierung, vor allem GABAerge Hemmung. Beim SE versagt sie, und die Daueraktivität baut die Synapse innerhalb von Minuten um. Die Erregung wird so selbstunterhaltend.
- Versagen der Terminierung: inhibitorische Mechanismen erschöpfen sich, die Exzitation überwiegt.
- GABA-A-Internalisierung: synaptische, benzodiazepinempfindliche GABA-A-Rezeptoren (mit γ2-Untereinheit) werden per Endozytose aus der Membran entfernt → die Benzodiazepin-Resistenz wächst mit der Dauer.
- NMDA-Hochregulation: NMDA- und AMPA-Rezeptoren werden vermehrt in die Synapse eingebaut → mehr Erregung, der Prozess verstärkt sich selbst.
- Exzitotoxizität: Ca²⁺-Einstrom über NMDA-Rezeptoren aktiviert Proteasen und Lipasen → Neuronenuntergang, vor allem im Hippocampus.
Daraus folgt die Therapielogik: GABAerg verstärken, solange die Rezeptoren noch in der Synapse sitzen, danach andere Targets wählen, im späten Status den NMDA-Rezeptor.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| GABA-A-Rezeptor (Benzodiazepin-Bindungsstelle) | Benzodiazepine | Öffnungsfrequenz des Cl⁻-Kanals ↑, früh hochwirksam |
| GABA-A-Rezeptor (Barbiturat- und Anästhetika-Bindungsstelle) | Phenobarbital, Propofol, Thiopental (Injektionsanästhetika) | Öffnungsdauer ↑, hochdosiert direkte Öffnung |
| Spannungsabhängiger Na⁺-Kanal | Phenytoin, Lacosamid (Na⁺-Kanal-blockierende Antiepileptika) | hochfrequente Entladungen ↓ |
| SV2A (synaptisches Vesikelprotein) | Levetiracetam (SV2A-Liganden) | Transmitterfreisetzung ↓ |
| Mehrere Targets (Na⁺, T-Typ-Ca²⁺, GABA ↑) | Valproat (Weitere Antiepileptika) | breites Spektrum |
| NMDA-Rezeptor | Ketamin (Injektionsanästhetika) | glutamaterge Erregung ↓, auch spät wirksam |
Therapie
Ziel ist, den Status so schnell wie möglich zu durchbrechen, bis die Anfälle sistieren und das Bewusstsein sich bessert. Die deutsche Leitlinie gliedert die Therapie in vier Stufen, jede beginnt, wenn die vorige versagt.
| Stufe | Situation | Therapie | Begründung |
|---|---|---|---|
| 1 | initialer SE, auch prähospital | Benzodiazepin, ggf. einmal wiederholen | GABA-A-Rezeptoren noch synaptisch |
| 2 | benzodiazepinrefraktär | Levetiracetam, Valproat oder (Fos-)Phenytoin i.v. | andere Targets, vergleichbar wirksam |
| 3 | refraktär | Narkose mit Propofol, Midazolam oder Thiopental | maximale GABA-A-Verstärkung, intubiert, EEG-gesteuert |
| 4 | superrefraktär | Ketamin, Isofluran, ketogene Diät u. a. | NMDA-Antagonismus, Einzelfall |
Stufe 1: Benzodiazepine
Die beste Evidenz haben Lorazepam i.v. und Midazolam i.m., klar überlegen ist keines der Benzodiazepine. Entscheidend sind Applikationsweg und Tempo.
- Lorazepam i.v.: weniger lipophil als Diazepam, verteilt sich langsamer aus dem ZNS um und wirkt daher länger antikonvulsiv; Injektionslösung gekühlt lagern.
- Midazolam i.m., i.n. oder bukkal: erste Wahl ohne venösen Zugang, weil es in saurer Lösung als ringoffene, wasserlösliche Form vorliegt und sich bei physiologischem pH zur lipophilen Form schließt → rasch im ZNS.
- Diazepam i.v. oder rektal: setzt schnell ein, wird aber rasch ins Fettgewebe umverteilt, die antikonvulsive Wirkung ist trotz langer Halbwertszeit kurz.
- Clonazepam i.v.: gleichwertige Alternative.
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Mit jeder Minute Status werden synaptische GABA-A-Rezeptoren internalisiert, das Benzodiazepin verliert sein Target. Eine zu niedrige Dosis verbraucht dieses kurze Zeitfenster, ohne den Status zu beenden. Die Atemdepression ist mit Intubationsbereitschaft beherrschbar, der fortbestehende Status verursacht dagegen selbst Hypoxie, Aspiration und Neuronenschäden. Unterdosierung ist deshalb der häufigste Therapiefehler.
Stufe 2: Antiepileptika i.v.
Zuerst wird geprüft, ob das Benzodiazepin ausreichend dosiert war. Levetiracetam, Valproat und Fosphenytoin wirkten im direkten Vergleich gleich häufig und sind daher gleichrangig. Fosphenytoin, ein wasserlöslicher Phosphatester-Prodrug, wird in Deutschland nicht vermarktet, praktisch steht Phenytoin zur Verfügung.
| Wirkstoff | Vorteil | Achten auf |
|---|---|---|
| Levetiracetam | kaum Interaktionen (kein CYP-Metabolismus), kreislaufneutral | renale Elimination → Nierenfunktion; Gereiztheit; für SE off-label |
| Valproat | kaum sedierend, kreislaufneutral; beim Absencenstatus zugelassen | Leberschaden, Mitochondriopathie, Hyperammonämie, Teratogenität; Carbapeneme senken den Spiegel |
| Phenytoin | zugelassen; bei Vortherapie mit zu niedrigem Spiegel | Bradykardie, Hypotonie → EKG, langsam infundieren; stark alkalisch → Venenreizung, Nekrose bei Paravasat, fällt in Glucose aus |
| Phenobarbital | zugelassene Alternative | Sedierung, Atemdepression additiv zum Benzodiazepin |
| Lacosamid | 2. Wahl, wenig Interaktionen | PR-Verlängerung; off-label |
Zeit ist Rezeptor: Benzodiazepin sofort und voll dosiert, höchstens einmal wiederholen, dann ohne Zögern Stufe 2.
Stufe 3 und 4: Narkose und superrefraktärer Status
Hält der Status trotz Stufe 2 an, folgt eine Narkose mit Injektionsanästhetika auf der Intensivstation.
- Narkotika: Propofol, Midazolam in anästhetischer Dosis, beide kombiniert oder Thiopental.
- Rahmen: intubiert und beatmet, kontinuierliches EEG beim Einleiten, Überwachen und Ausschleichen.
- Fokaler NCSE: ein therapeutisches Koma ist verzichtbar, weil dessen Risiken den Nutzen oft übersteigen.
- Superrefraktär: ketogene Diät; erwägen lassen sich Ketamin, Isofluran, hochdosiertes Thiopental, Epilepsiechirurgie oder EKT. Nicht empfohlen: Allopregnanolon (nicht besser als Placebo) und Hypothermie.
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Im späten Status sind GABA-A-Rezeptoren internalisiert, NMDA-Rezeptoren dagegen vermehrt synaptisch eingebaut. GABAerge Stoffe verlieren ihr Target, der NMDA-Antagonist Ketamin gewinnt eines und dämpft zugleich die Exzitotoxizität. Zudem wirkt Ketamin sympathomimetisch und senkt den Blutdruck kaum, anders als Propofol oder Thiopental. Die Evidenz beruht auf Beobachtungsdaten, daher nur eine Kann-Empfehlung.
Begleitmaßnahmen
Parallel zur Pharmakotherapie gilt:
- Vitalfunktionen: ABCDE-Schema, Schutz vor Verletzung, Intubationsbereitschaft.
- Blutzucker: messen, Hypoglykämie mit Glucose i.v. ausgleichen; bei Alkoholabhängigkeit Thiamin vor oder mit der Glucose (Wernicke-Enzephalopathie).
- Ursache: Antiepileptika-Spiegel bestimmen, Auslöser beseitigen, danach die Dauertherapie der Epilepsie anpassen.
Teste dich
Aussage 1
Ein nonkonvulsiver Status epilepticus lässt sich sicher nur im EEG nachweisen.
Ohne deutliche motorische Zeichen zeigt er sich nur als Bewusstseinsstörung oder Verwirrtheit, gesichert wird er im EEG.
Aussage 2
Ein generalisiert tonisch-klonischer Anfall wird ab einer Dauer von 5 Minuten als Status epilepticus behandelt.
5 Minuten ist die operationale Zeitgrenze t1 für tonisch-klonische Anfälle, ab der behandelt werden muss.
Zuordnen
Aussage 4
Phenytoin wird zur Infusion bevorzugt in Glucose 5 % verdünnt.
Die stark alkalische Phenytoin-Lösung fällt in Glucoselösung aus. Zudem reizt sie Venen und verursacht bei Paravasat Nekrosen.
Aussage 5
Mit zunehmender Dauer des Status werden synaptische NMDA-Rezeptoren internalisiert, was die Benzodiazepin-Resistenz erklärt.
Internalisiert werden synaptische GABA-A-Rezeptoren, das erklärt die Benzodiazepin-Resistenz. NMDA-Rezeptoren werden dagegen vermehrt in die Synapse eingebaut.
Reihenfolge
Lückentext
Aussage 8
Midazolam lässt sich ohne venösen Zugang intramuskulär oder intranasal geben, weil es in saurer Lösung als wasserlösliche, ringoffene Form vorliegt.
Bei physiologischem pH schließt sich der Ring zur lipophilen Form, die rasch ins ZNS gelangt.
Warum?
Aussage 10
Allopregnanolon wird beim superrefraktären Status epilepticus empfohlen.
Allopregnanolon war in einer Studie nicht besser als Placebo und soll nicht eingesetzt werden. Erwägen lassen sich Ketamin, Isofluran, hochdosiertes Thiopental und ketogene Diät.
Prüferin fragt
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