Neuromuskuläre Übertragung
Die motorische Endplatte überträgt das Signal vom Motoneuron über den muskulären Nikotinrezeptor auf die Skelettmuskelfaser. Die elektromechanische Kopplung über RYR1 setzt es in Kontraktion um. Den Kern bilden die Kette von der ACh-Freisetzung bis zur Ca²⁺-Freisetzung, das TOF-Monitoring und die Angriffspunkte von Botulinumtoxin bis Dantrolen.
Dein roter Faden
- Endplatte: Die motorische Endplatte ist eine cholinerge Synapse mit postsynaptischen Falten. Auf den Kämmen sitzen Nikotinrezeptoren, in den Tälern NaV1.4, im Spalt die AChE.
- Nikotinrezeptor: Der adulte Nm-Rezeptor ist ein Pentamer (α1)₂β1δε und öffnet erst, wenn beide α-Bindungsstellen ACh tragen. Extrajunktionale Rezeptoren mit γ-Untereinheit machen Suxamethonium gefährlich.
- Übertragung: Ca²⁺-Einstrom löst die ACh-Exozytose aus. Das EPP triggert über NaV1.4 das Muskelaktionspotential, die AChE beendet das Signal. Der Sicherheitsfaktor erklärt, warum die Übertragung erst bei hoher Rezeptorbesetzung ausfällt.
- Kopplung: Der DHPR im T-Tubulus öffnet mechanisch den RYR1 im SR. Ca²⁺ an Troponin C löst die Kontraktion aus, die SERCA beendet sie.
- Monitoring: Der Train-of-Four besteht aus vier Reizen. Fade entsteht durch präsynaptische Rezeptorblockade nichtdepolarisierender Relaxanzien. Erst ab einer TOF-Ratio von 0,9 ist eine Restblockade ausgeschlossen.
- Angriffspunkte: Botulinumtoxin hemmt die Freisetzung, nichtdepolarisierende Relaxanzien blockieren kompetitiv, Suxamethonium depolarisiert dauerhaft. Neostigmin und Sugammadex heben die Blockade auf, Dantrolen hemmt RYR1.
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Aufbau der motorischen Endplatte
Die motorische Endplatte ist die chemische Synapse zwischen α-Motoneuron und Skelettmuskelfaser. An ihr wirken Muskelrelaxanzien, Cholinesterasehemmer und Botulinumtoxin. Aus ihrem Aufbau lassen sich deren Wirkung und das Narkosemonitoring ableiten. ACh-Synthese und cholinerge Rezeptoren allgemein werden beim cholinergen System erklärt.
- Präsynapse: Nervenendigung mit ACh-Vesikeln an aktiven Zonen, dort spannungsabhängige Ca²⁺-Kanäle vom P/Q-Typ.
- Synaptischer Spalt: mit Basallamina, in der die Acetylcholinesterase (AChE) verankert ist.
- Postsynapse: Membran in postsynaptische Falten gelegt. Nikotinrezeptoren sitzen dicht auf den Faltenkämmen, spannungsabhängige Na⁺-Kanäle (NaV1.4) in den Faltentälern.
Muskulärer Nikotinrezeptor
Der muskuläre Nikotinrezeptor (Nm) ist ein ligandengesteuerter Kationenkanal aus fünf Untereinheiten, beim Erwachsenen (α1)₂β1δε. Die beiden ACh-Bindungsstellen liegen an den Grenzflächen α/ε und α/δ. Der Kanal öffnet nur, wenn beide besetzt sind. Deshalb schaltet schon ein kompetitiver Antagonist an einer Stelle den Rezeptor aus. Zu den Subtypen siehe Nicotinrezeptor-Liganden.
- (α1)₂β1δε
- motorische Endplatte
- Ziel der Muskelrelaxanzien
- nur α- und β-Untereinheiten, z. B. α3β4
- vegetative Ganglien, ZNS
- von Relaxanzien kaum gehemmt, daher keine Ganglienblockade
Bei Denervierung, längerer Immobilisation oder Verbrennungen exprimiert die Faser extrajunktionale Rezeptoren über die gesamte Membran. Es ist der unreife Typ mit γ- statt ε-Untereinheit, ergänzt durch α7-Rezeptoren. Sie öffnen länger und sind schwerer zu blockieren, daher die relative Resistenz gegen nichtdepolarisierende Relaxanzien.
Suxamethonium depolarisiert dann die ganze Muskelmembran. Der massive K⁺-Ausstrom kann eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie bis zum Herzstillstand auslösen.
Ablauf der Übertragung
Die Übertragung läuft in wenigen Millisekunden ab und endet durch Hydrolyse ebenso schnell.
- Aktionspotential im Motoneuron: Die Depolarisation der Endigung öffnet P/Q-Ca²⁺-Kanäle.
- Ca²⁺-abhängige Exozytose: SNARE-vermittelte Vesikelfusion, ACh wird quantal freigesetzt.
- Rezeptoraktivierung: zwei ACh je Rezeptor → Kanalöffnung, der Na⁺-Einstrom überwiegt den K⁺-Ausstrom.
- Endplattenpotential (EPP): lokale, graduierte Depolarisation. Über der Schwelle öffnen NaV1.4 → fortgeleitetes Muskelaktionspotential (Alles-oder-nichts).
- Beendigung: Die AChE spaltet ACh in Cholin und Acetat, Cholin wird präsynaptisch wieder aufgenommen.
Das EPP ist normalerweise viel größer als für die Schwelle nötig. Grund ist, dass mehr ACh freigesetzt wird und mehr Rezeptoren bereitstehen, als gebraucht werden (Sicherheitsfaktor). Die Übertragung fällt erst aus, wenn die große Mehrheit der Rezeptoren (etwa drei Viertel) blockiert ist.
Elektromechanische Kopplung
Die elektromechanische Kopplung übersetzt das Muskelaktionspotential in die Ca²⁺-Freisetzung, die die Kontraktion auslöst.
- T-Tubulus: Das Aktionspotential läuft über Membraneinstülpungen ins Faserinnere.
- Dihydropyridinrezeptor (DHPR, CaV1.1): Er dient als Spannungssensor und ändert seine Konformation.
- Ryanodinrezeptor RYR1: Der Ca²⁺-Kanal des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) ist mechanisch an den DHPR gekoppelt und öffnet → Ca²⁺ strömt ins Zytosol.
- Kontraktion: Ca²⁺ bindet an Troponin C → Querbrücken zwischen Aktin und Myosin.
- Relaxation: Die SERCA pumpt Ca²⁺ ATP-abhängig ins SR zurück.
Im Skelettmuskel koppelt der DHPR mechanisch an RYR1, Ca²⁺ von außen ist nicht nötig. Im Herzen löst einströmendes Ca²⁺ über RYR2 die Freisetzung aus. Deshalb lähmen Calciumkanalblocker die Skelettmuskulatur nicht.
Mutationen in RYR1 sind die häufigste Ursache der malignen Hyperthermie.
Monitoring der neuromuskulären Blockade
Die Tiefe einer Relaxierung lässt sich klinisch kaum abschätzen. Deshalb wird sie mit der Relaxometrie objektiv gemessen.
- Prinzip: Der N. ulnaris wird gereizt und die Kontraktion des M. adductor pollicis gemessen, meist per Akzeleromyographie.
- Train-of-Four (TOF): vier supramaximale Reize im Abstand von 0,5 s.
- TOF-Zahl: Zahl der Antworten, beschreibt tiefe Blockaden.
- TOF-Ratio: Quotient T4/T1, beschreibt die Erholung.
Unter nichtdepolarisierenden Relaxanzien nimmt die Antwort von T1 zu T4 ab (Fade). Ursache ist die Blockade präsynaptischer Nikotinrezeptoren vom neuronalen Typ. Über positive Rückkopplung halten sie bei Serienreizen die ACh-Mobilisierung aufrecht. Suxamethonium im Phase-I-Block senkt alle vier Antworten gleichmäßig, ohne Fade (Phase-II-Block bei den depolarisierenden Muskelrelaxanzien).
- Restblockade: TOF-Ratio unter 0,9. Schlund- und Atemmuskulatur sind geschwächt, das Risiko für Aspiration und Hypoxie steigt.
- Konsequenz: Extubation erst ab einer TOF-Ratio von 0,9.
Antwort anzeigen
Nein. Wegen des Sicherheitsfaktors ist die Kraft schon normal, wenn noch ein großer Teil der Rezeptoren besetzt ist. Klinische Tests sind daher unempfindlich, und die Schlundmuskulatur kann trotzdem geschwächt sein. Eine Restblockade schließt erst die gemessene TOF-Ratio von mindestens 0,9 aus.
Pharmakologische Angriffspunkte
Fast jeder Schritt von der Freisetzung bis zur Ca²⁺-Freisetzung im Muskel ist ein Angriffspunkt.
| Angriffspunkt | Wirkstoff(klasse) | Effekt |
|---|---|---|
| ACh-Freisetzung | Botulinumtoxin | Exozytose ↓ → schlaffe Lähmung über Wochen |
| Nm-Rezeptor, kompetitiv | Nichtdepolarisierende Relaxanzien (Rocuronium, Cisatracurium) | ACh-Bindung verhindert → schlaffe Lähmung, Fade, antagonisierbar |
| Nm-Rezeptor, Dauerdepolarisation | Suxamethonium | Faszikulationen, dann Lähmung, weil NaV1.4 inaktiviert bleibt |
| AChE | Cholinesterasehemmer (Neostigmin) | ACh ↑ → verdrängt kompetitive Blocker. Ein Suxamethonium-Block wird dagegen verlängert |
| Relaxans im Plasma | Sugammadex | umschließt Rocuronium → Blockade aufgehoben |
| RYR1 | Dantrolen | Ca²⁺-Freisetzung aus dem SR ↓ → Relaxation ohne Endplatteneffekt, Therapie der malignen Hyperthermie |
Neostigmin ist ein quartäres Amin und gelangt nicht ins ZNS. Peripher erhöht es aber auch ACh an Muscarinrezeptoren (Bradykardie, Hypersalivation). Deshalb wird es mit Glycopyrronium oder Atropin kombiniert.
Teste dich
Aussage 1
Im Skelettmuskel ist für die Ca²⁺-Freisetzung aus dem SR kein Ca²⁺-Einstrom von außen nötig.
Der DHPR öffnet RYR1 mechanisch. Im Herzen löst dagegen einströmendes Ca²⁺ die Freisetzung über RYR2 aus.
Aussage 2
Eine TOF-Ratio von 0,7 gilt als ausreichende Erholung für die Extubation.
Eine TOF-Ratio unter 0,9 gilt als Restblockade. Extubiert wird erst ab einer TOF-Ratio von 0,9.
Aussage 3
Dantrolen wirkt muskelrelaxierend, indem es die ACh-Freisetzung an der Endplatte hemmt.
Dantrolen hemmt RYR1 und damit die Ca²⁺-Freisetzung aus dem SR, also ohne Effekt an der Endplatte. Die ACh-Freisetzung hemmt Botulinumtoxin.
Aussage 4
Der adulte muskuläre Nikotinrezeptor enthält eine γ-Untereinheit.
Der adulte Rezeptor hat die Zusammensetzung (α1)₂β1δε. Die γ-Untereinheit kommt im fetalen bzw. extrajunktionalen Rezeptor vor.
Warum?
Reihenfolge
Lückentext
Zuordnen
Aussage 9
Der Fade im Train-of-Four entsteht durch Blockade präsynaptischer Nikotinrezeptoren.
Nichtdepolarisierende Relaxanzien blockieren präsynaptische Rezeptoren vom neuronalen Typ. Diese halten die ACh-Mobilisierung bei Serienreizen aufrecht.
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