Serotonin
Serotonin (5-HT) ist Gewebshormon im Darm, Mediator der Thrombozyten und Neurotransmitter im ZNS. Den Kern bilden Synthese und Inaktivierung über SERT und MAO-A, die Rezeptorfamilien mit 5-HT₃ als Ionenkanal, die pharmakologischen Angriffspunkte und das Serotoninsyndrom.
Dein roter Faden
- Synthese und Speicher: Tryptophan wird durch die Tryptophanhydroxylase und die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase zu 5-HT, gespeichert vor allem in enterochromaffinen Zellen, in Thrombozyten (Aufnahme über SERT) und in den Raphe-Kernen.
- Inaktivierung: Wiederaufnahme über den Na⁺/Cl⁻-gekoppelten SERT, dann Abbau durch MAO-A zu 5-Hydroxyindolessigsäure; in der Zirbeldrüse entsteht Melatonin.
- Rezeptorfamilien: sieben Familien, 5-HT₁ über Gi, 5-HT₂ über Gq, 5-HT₄/6/7 über Gs, 5-HT₃ als ligandengesteuerter Kationenkanal.
- Funktionen: Peristaltik und Emesis im Darm, gegenläufige Gefäßwirkungen, Verstärkung der Plättchenaggregation, Stimmung, Schlaf, Sättigung und Schmerzhemmung im ZNS; 5-HT₂B-Agonisten verursachen eine fibrotische Valvulopathie.
- Angriffspunkte: 5-HT₁B/1D- und 5-HT₁F-Agonisten bei Migräne, 5-HT₃-Antagonisten als Antiemetika, 5-HT₄-Agonisten als Prokinetika, SERT-Hemmung, 5-HT₂A-Antagonismus und MAO-Hemmung in der Psychiatrie.
- Serotoninsyndrom: meist Kombination zweier Mechanismen wie MAO-Hemmer plus SERT-Hemmer, Trias aus Klonus und Hyperreflexie, autonomer Entgleisung und Agitation; Beginn in Stunden, im Gegensatz zum malignen neuroleptischen Syndrom ohne Bleirohr-Rigor.
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Synthese, Speicherung und Inaktivierung
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein biogenes Amin, das als Gewebshormon im Darm, als Mediator der Thrombozyten und als Neurotransmitter im ZNS wirkt. Pharmakologisch zählt es, weil Migränemittel, Antiemetika, Prokinetika, Antidepressiva und Antipsychotika an seinen Rezeptoren, seinem Transporter oder seinem Abbau ansetzen. Die Einordnung der Gewebshormone steht unter Gewebshormone und weitere Mediatoren.
- Hydroxylierung: L-Tryptophan → 5-Hydroxytryptophan durch die Tryptophanhydroxylase (geschwindigkeitsbestimmend; TPH1 peripher, TPH2 neuronal).
- Decarboxylierung: → 5-HT durch die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (dasselbe Enzym wie bei Levodopa).
- Speicherung: Aufnahme in Vesikel über VMAT2.
- Inaktivierung: Wiederaufnahme über SERT, intrazellulär MAO-A → 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES), renal ausgeschieden.
5-HT ist polar und kaum ZNS-gängig, zentraler und peripherer Pool sind daher getrennt.
- Enterochromaffine Zellen (EC-Zellen): endokrine Zellen der Darmmukosa mit dem Großteil des Körper-Serotonins, setzen es bei Dehnung, Reizstoffen oder Zytostatika-Schäden frei.
- Thrombozyten: synthetisieren kein 5-HT, sondern nehmen es über SERT aus dem Plasma auf.
- Raphe-Kerne: serotonerge Neurone im Hirnstamm mit Projektionen in Kortex, limbisches System und Rückenmark.
Na⁺/Cl⁻-gekoppelter Symporter der SLC6-Familie in der präsynaptischen Membran und auf Thrombozyten. Er beendet die 5-HT-Wirkung durch Rücktransport und ist das Target der SSRI.
In der Zirbeldrüse wird 5-HT nachts N-acetyliert und O-methyliert: Es entsteht Melatonin, das Signal der zirkadianen Rhythmik (Agonisten: Melatoninrezeptor-Agonisten).
5-HT-Rezeptoren
Es gibt sieben Rezeptorfamilien (5-HT₁ bis 5-HT₇). Alle sind G-Protein-gekoppelt bis auf 5-HT₃, einen pentameren, ligandengesteuerten Kationenkanal der Cys-Loop-Familie wie der Nicotinrezeptor, der binnen Millisekunden depolarisiert (allgemein: Rezeptoren und Signaltransduktion).
- 5-HT₁ (und 5-HT₅): Gi → cAMP ↓, K⁺-Kanäle offen → hemmend, oft präsynaptisch.
- 5-HT₂: Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺ ↑ → Kontraktion, Erregung.
- 5-HT₄, 5-HT₆, 5-HT₇: Gs → cAMP ↑.
| Subtyp | Ort und Funktion | Pharmakologie |
|---|---|---|
| 5-HT₁A | Autorezeptor der Raphe, limbisches System: Anxiolyse | Buspiron (Partialagonist) |
| 5-HT₁B | Kraniale Gefäße: Vasokonstriktion | Triptane |
| 5-HT₁D | Trigeminale Endigungen: CGRP-Freisetzung ↓ | Triptane |
| 5-HT₁F | Trigeminale Neurone, nicht vaskulär | Lasmiditan (Ditan) |
| 5-HT₂A | Kortex, Thrombozyten, Gefäßmuskel | Antagonisten: Antipsychotika 2. Gen., Mirtazapin; Agonist LSD |
| 5-HT₂B | Herzklappen-Interstitialzellen | Agonismus → Valvulopathie |
| 5-HT₃ | Vagale Afferenzen, Area postrema: Emesis | Setrone, Mirtazapin |
| 5-HT₄ | Enterische Neurone: ACh-Freisetzung ↑ | Prucaloprid |
Physiologische Funktionen
Peripheres 5-HT wirkt lokal und wird in der Lunge rasch inaktiviert. Welche Wirkung entsteht, entscheidet der Subtyp am Zielort, an Gefäßen sind die Effekte deshalb gegenläufig.
- Gastrointestinaltrakt: EC-Zellen → 5-HT → 5-HT₃/5-HT₄ an enterischen Neuronen → Peristaltik, Sekretion; 5-HT₃ an vagalen Afferenzen → Übelkeit und Erbrechen.
- Gefäße: 5-HT₂A und 5-HT₁B kontrahieren glatte Muskulatur, endotheliale Rezeptoren dilatieren über NO.
- Thrombozyten: freigesetztes 5-HT verstärkt über 5-HT₂A Aggregation und lokale Vasokonstriktion. SERT-Hemmer entleeren die Plättchenspeicher, daher steigt die Blutungsneigung.
- ZNS: Stimmung und Angst, Schlaf-Wach-Rhythmus, Sättigung (5-HT₂C), Brechreflex, absteigende Schmerzhemmung.
Bei der 5-HT₂B-vermittelten Valvulopathie stimulieren Agonisten dauerhaft die Klappeninterstitialzellen und lösen über Gq Proliferation und Matrixbildung aus. Die Klappen verdicken fibrotisch und schließen nicht mehr. Auslöser sind ergoline Dopaminagonisten wie Cabergolin, Fenfluramin (über Norfenfluramin) und MDMA.
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Cabergolin ist ein Ergolin und wirkt neben D₂ auch agonistisch an 5-HT₂B-Rezeptoren der Herzklappen. Die Dauerstimulation führt über Gq zu fibrotischer Verdickung und Klappeninsuffizienz. Pramipexol ist ein Nicht-Ergolin-Dopaminagonist ohne relevante 5-HT₂B-Aktivität und daher nicht valvulotoxisch.
Serotoninsyndrom
Das Serotoninsyndrom ist eine konzentrationsabhängige Intoxikation durch übermäßige Stimulation zentraler und peripherer 5-HT-Rezeptoren, vor allem 5-HT₂A. Es beginnt typischerweise innerhalb von Stunden nach Neueinstellung, Dosiserhöhung oder neuer Kombination. Schwer wird es meist erst, wenn zwei Mechanismen zusammenkommen.
- Abbauhemmung: MAO-Hemmer (Tranylcypromin, Moclobemid), auch Linezolid und Methylenblau.
- Wiederaufnahmehemmung: SSRI, SNRI, Clomipramin, Tramadol, Pethidin, Dextromethorphan, Johanniskraut.
- Freisetzung und Verstärkung: MDMA, Amphetamine, Lithium.
Leitsymptome bilden eine Trias:
- Neuromuskulär: Klonus (induzierbar, okulär), Hyperreflexie, Tremor, Myoklonien, betont an den Beinen.
- Autonom: Tachykardie, Schwitzen, Mydriasis, Diarrhö, Hyperthermie.
- Psychisch: Unruhe, Agitation, Verwirrtheit.
Therapie: Auslöser absetzen, kühlen, Benzodiazepine gegen Agitation und Muskelaktivität, bei schwerem Verlauf der 5-HT₂A-Antagonist Cyproheptadin. Antipyretika helfen nicht, weil die Hyperthermie muskulär entsteht. Das maligne neuroleptische Syndrom beginnt dagegen langsam über Tage, mit Bleirohr-Rigor und Bradykinesie statt Klonus und Hyperreflexie.
Die Kombination ist kontraindiziert. Beim Umstellen gelten Auswaschzeiten: nach irreversiblem Tranylcypromin bis zur MAO-Neusynthese, nach Fluoxetin wegen des langlebigen Norfluoxetins mehrere Wochen.
Ein Kunde nimmt seit Jahren Sertralin. Nach einer Zahnextraktion legt er ein Rezept über Tramadol vor und fragt, ob er zusätzlich Ibuprofen nehmen darf.
- Welches Risiko birgt Tramadol?
- Was ist bei Ibuprofen zu bedenken?
Lösung anzeigen
- Tramadol hemmt neben seiner µ-agonistischen Wirkung SERT und NET, mit Sertralin addiert sich die SERT-Hemmung. Ein Serotoninsyndrom ist möglich, daher Rücksprache mit dem Zahnarzt und Hinweis auf Unruhe, Zittern, Schwitzen und Durchfall.
- Sertralin entleert die Serotoninspeicher der Thrombozyten, NSAR hemmen zusätzlich die Plättchenfunktion und schädigen die Magenschleimhaut. Das Risiko gastrointestinaler Blutungen steigt, daher eher Paracetamol oder Ibuprofen nur kurz und mit Magenschutz.
Pharmakologische Angriffspunkte
Das System lässt sich an drei Stellen beeinflussen: an einzelnen Rezeptorsubtypen, am Transporter und am Abbau. Je selektiver der Angriff, desto organbezogener die Wirkung.
| Angriffspunkt | Prinzip | Klasse | Einsatz |
|---|---|---|---|
| 5-HT₁B/1D | Agonismus → Vasokonstriktion, CGRP ↓ | Triptane | Migräneattacke |
| 5-HT₁F | Agonismus, neuronal ohne Vasokonstriktion | Ditane (Lasmiditan) | Migräne bei vaskulärer KI |
| 5-HT₃ | Antagonismus an vagalen Afferenzen | Setrone | Chemotherapie- und postoperatives Erbrechen |
| 5-HT₄ | Agonismus → ACh ↑ | Prucaloprid | chronische Obstipation |
| SERT | Wiederaufnahmehemmung → synaptisches 5-HT ↑ | SSRI, SNRI, TCA | Depression, Angststörungen |
| 5-HT₂A | Antagonismus → kortikal, nigrostriatal weniger EPS | Antipsychotika 2. Gen., Mirtazapin | Schizophrenie, Depression |
| MAO-A | Abbauhemmung → 5-HT, NA ↑ | MAO-Hemmer | therapieresistente Depression |
Die Monoaminhypothese erklären die Grundlagen der Psychopharmakologie, die Attacke selbst die Seite Migräne.
Teste dich
Zuordnen
Aussage 2
Thrombozyten bilden Serotonin selbst mithilfe der Tryptophanhydroxylase.
Thrombozyten synthetisieren kein 5-HT, sondern nehmen es über den Serotonintransporter aus dem Plasma auf. Deshalb entleeren SERT-Hemmer ihre Speicher.
Aussage 3
Serotonin wird durch MAO-A zu 5-Hydroxyindolessigsäure abgebaut, die renal ausgeschieden wird.
Nach Wiederaufnahme über SERT baut MAO-A 5-HT ab, das Endprodukt 5-HIES erscheint im Urin.
Reihenfolge
Lückentext
Warum?
Aussage 7
Typisch für das Serotoninsyndrom ist ein Bleirohr-Rigor, der sich über mehrere Tage entwickelt.
Das beschreibt das maligne neuroleptische Syndrom. Das Serotoninsyndrom beginnt innerhalb von Stunden und zeigt Klonus und Hyperreflexie.
Aussage 8
5-HT₂-Rezeptoren koppeln an Gs und erhöhen cAMP.
5-HT₂-Rezeptoren koppeln an Gq und steigern über PLC, IP₃ und DAG das intrazelluläre Ca²⁺. An Gs koppeln 5-HT₄, 5-HT₆ und 5-HT₇.
Aussage 9
Ergoline Dopaminagonisten wie Cabergolin können über 5-HT₂B-Agonismus eine Herzklappenfibrose auslösen.
Die Dauerstimulation von 5-HT₂B an Klappeninterstitialzellen fördert über Gq Proliferation und Matrixbildung, die Klappen verdicken und werden insuffizient.
Aussage 10
Der 5-HT₃-Rezeptor ist ein ligandengesteuerter Kationenkanal und kein G-Protein-gekoppelter Rezeptor.
5-HT₃ ist ein pentamerer Kanal der Cys-Loop-Familie wie der Nicotinrezeptor, alle anderen 5-HT-Rezeptoren sind GPCR.
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