Proteasom-Inhibitoren
Proteasom-Inhibitoren blockieren den Abbau ubiquitinierter Proteine und treiben Myelomzellen über ER-Stress und NF-κB-Hemmung in die Apoptose. Im Kern stehen reversible Boronsäure gegenüber irreversiblem Epoxyketon, Neuropathie gegenüber Kardiotoxizität und die Zoster-Prophylaxe.
Dein roter Faden
- Einordnung: Proteasom-Inhibitoren hemmen die chymotrypsinartige β5-Untereinheit des 26S-Proteasoms, Hauptindikation ist das Multiple Myelom in Kombination.
- Proteasom-Funktion: Das Ubiquitin-Proteasom-System markiert Proteine über E1, E2 und E3 mit Polyubiquitin, der 19S-Regulator entfaltet sie, der 20S-Kern spaltet sie.
- Mechanismus: Boronsäuren (Bortezomib, Ixazomib) binden das katalytische Threonin reversibel, das Epoxyketon Carfilzomib irreversibel. Folgen sind ER-Stress mit UPR, stabiles IκB mit NF-κB-Hemmung und Apoptose.
- Warum Myelom: Die hohe Immunglobulinsynthese hält die UPR am Limit, zudem hängt das Myelom von NF-κB und IL-6 im Mikromilieu ab.
- Neuropathie vs. Kardiotoxizität: Bortezomib ist neurotoxisch (s.c. günstiger), Carfilzomib kardiotoxisch mit Hypertonie, beide machen eine zyklische Thrombozytopenie.
- Zoster-Prophylaxe und Wechselwirkungen: Wegen geschwächter T-Zell-Immunität erhalten Patienten Aciclovir oder Valaciclovir. Bortezomib wird über CYP3A4 abgebaut, Polyphenole können Boronsäuren inaktivieren.
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Überblick
Proteasom-Inhibitoren hemmen die chymotrypsinartige β5-Untereinheit des 26S-Proteasoms und blockieren so den Abbau ubiquitinierter Proteine. Zellen mit hoher Proteinsyntheselast, allen voran Myelomzellen, gehen daran in die Apoptose. Sie zählen zu den zielgerichteten Small Molecules (Prinzipien der Tumortherapie).
- Target: ein intrazellulärer Proteasekomplex statt einer Kinase oder eines Rezeptors, daher eine pleiotrope Wirkung.
- Indikation: Multiples Myelom in allen Therapielinien, stets kombiniert, daneben das Mantelzelllymphom.
- Toxizität: kaum klassisch myelotoxisch. Begrenzend sind die Neuropathie (Bortezomib) bzw. die Kardiotoxizität (Carfilzomib).
Leitsubstanz ist Bortezomib, das Rückgrat der Myelomtherapie.
- Prinzip: Dipeptidyl-Boronsäure, bindet reversibel an das katalytische Threonin von β5.
- Kinetik: s.c. oder i.v., hepatischer Abbau u. a. über CYP3A4.
- Einsatz: Myelom ab der Erstlinie, Mantelzelllymphom.
- Besonderheit: dosislimitierende periphere Neuropathie.
Vertreter
Die drei Vertreter unterscheiden sich im reaktiven Pharmakophor, der das katalytische Threonin abfängt: Boronsäuren binden reversibel, das Epoxyketon Carfilzomib irreversibel. Daraus folgen Applikation und Toxizitätsprofil.
Wirkmechanismus
Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) baut die meisten kurzlebigen und fehlgefalteten Proteine ab, darunter Zellzyklus-Regulatoren und Apoptose-Hemmer. Es arbeitet in drei Schritten:
- Markierung: E1 (aktiviert Ubiquitin), E2 (überträgt) und eine substratspezifische E3-Ligase knüpfen eine Polyubiquitinkette an das Zielprotein.
- Erkennung: Der 19S-Regulator des 26S-Proteasoms bindet die Kette und entfaltet das Substrat.
- Proteolyse: Im 20S-Kern spalten β1 (caspaseartig), β2 (trypsinartig) und β5 (chymotrypsinartig) mit einem N-terminalen Threonin als Nucleophil zu Peptiden.
Die Inhibitoren sind Peptidmimetika in der Substrattasche von β5. Die Boronsäure bildet mit dem Threonin ein reversibles tetraedrisches Addukt. Das Epoxyketon von Carfilzomib bildet ein irreversibles Morpholino-Addukt.
- Unfolded Protein Response (UPR): Fehlgefaltete Proteine stauen sich im ER. Dessen Stressprogramm (Sensoren IRE1, PERK, ATF6) drosselt die Translation und induziert Chaperone, bei anhaltendem Stress schaltet es auf Apoptose um.
- NF-κB-Hemmung: Der Transkriptionsfaktor NF-κB wird von IκB im Zytoplasma gehalten. Normalerweise wird IκB proteasomal abgebaut, NF-κB induziert dann Überlebensgene, IL-6 und Adhäsionsmoleküle. Unter Hemmung bleibt IκB stabil.
- Proapoptotisches Übergewicht: p53, p27 und Bax werden nicht abgebaut → Zellzyklusarrest.
Myelomzellen synthetisieren große Mengen Immunglobulin und sind daher besonders auf das Proteasom angewiesen. Den Gegenpol bilden Thalidomid-Analoga: Sie hemmen den Abbau nicht global, sondern lenken eine E3-Ligase gezielt auf einzelne Substrate.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung richtet sich gegen die Tumorzelle selbst und gegen ihr NF-κB-abhängiges Mikromilieu.
- Multiples Myelom: Kombination mit Dexamethason, Lenalidomid und dem Anti-CD38-Antikörper Daratumumab. Bortezomib ab der Erstlinie, Carfilzomib und Ixazomib vor allem im Rezidiv.
- Mantelzelllymphom: Bortezomib zusammen mit Chemoimmuntherapie.
- Antikörpervermittelte Rejektion: Bortezomib als offene Option, weil es antikörperbildende Plasmazellen depletiert (Organtransplantation).
Antwort anzeigen
Plasmazellen produzieren massenhaft Immunglobulin, ein Teil faltet sich fehl und muss proteasomal entsorgt werden. Ihre UPR läuft daher dauerhaft am Limit, schon eine partielle Hemmung kippt sie in die Apoptose, während Zellen mit geringer Syntheselast sie tolerieren. Hinzu kommt die NF-κB-Abhängigkeit: IL-6-Schleife und Adhäsion an das Knochenmarkstroma brechen weg.
Pharmakokinetik
Applikation und Elimination folgen der Chemie des Pharmakophors.
- Bortezomib: s.c. oder i.v. Subkutan gleich wirksam, aber mit niedrigeren Spitzenspiegeln und weniger Neuropathie. Hepatische oxidative Deborierung (CYP3A4, 2C19, 1A2) → Dosis bei Leberinsuffizienz anpassen.
- Ixazomib: oral als Citratester, der zur aktiven Boronsäure hydrolysiert. Lange Halbwertszeit, nüchtern einnehmen.
- Carfilzomib: i.v., Halbwertszeit unter einer Stunde, CYP-unabhängiger Abbau durch Peptidasen und Epoxidhydrolyse. Die Wirkung überdauert, weil irreversibel gehemmte Proteasomen neu gebildet werden müssen.
Intrathekal gegeben ist Bortezomib tödlich neurotoxisch. Verwechslungsgefahr besteht in Protokollen mit intrathekalen Zytostatika.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klassen-UAW folgen aus der Proteasom-Hemmung in gesundem Gewebe, die Unterschiede aus Pharmakophor und Bindung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Periphere Neuropathie (sensorisch, schmerzhaft; v. a. Bortezomib) | Boronsäure hemmt vermutlich auch neuronale Serinproteasen; s.c. seltener (niedrigere Spitzenspiegel) |
Blut |
Zyklische Thrombozytopenie | gestörte Plättchenabschnürung aus Megakaryozyten, keine Stammzellschädigung → Erholung in der Therapiepause |
Immunsystem |
Herpes-zoster-Reaktivierung | geschwächte T-Zell-Immunität → Prophylaxe mit Aciclovir oder Valaciclovir |
Herz · Gefäße |
Kardiotoxizität, Hypertonie, Dyspnoe (Carfilzomib) | irreversible Hemmung in Kardiomyozyten und Endothel → Blutdruck und Herzfunktion kontrollieren |
Magen-Darm |
Diarrhö, Übelkeit (v. a. Ixazomib) | Proteasom-Hemmung im Darmepithel |
Bortezomib geht auf die Nerven, Carfilzomib aufs Herz.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen leiten sich aus dem Toxizitätsprofil ab, Wechselwirkungen aus Kinetik und Boronsäure-Chemie.
- Vorbestehende Neuropathie: Bortezomib meiden oder nur s.c. mit Dosisanpassung, Carfilzomib bevorzugen, weil kaum neurotoxisch.
- Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie: Carfilzomib nur nach kardiologischer Abwägung.
- Schwangerschaft: nicht anwenden (embryotoxisch).
- CYP3A4 (Bortezomib): starke Hemmer wie Ketoconazol oder Ritonavir erhöhen die Exposition und damit das Neuropathie-Risiko. Starke Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut senken sie und sind zu meiden, ebenso bei Ixazomib. Carfilzomib ist CYP-unabhängig.
- Polyphenole: 1,2-Diole wie EGCG aus Grüntee-Extrakt komplexieren die Boronsäure und inaktivieren sie in vitro. Hochdosierte Extrakte unter Bortezomib oder Ixazomib meiden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Unterschiede lassen sich fast vollständig auf den Pharmakophor zurückführen. Carfilzomib wirkt teils noch nach Bortezomib-Versagen.
| Merkmal | Bortezomib | Carfilzomib | Ixazomib |
|---|---|---|---|
| Pharmakophor | Dipeptid-Boronsäure | Tetrapeptid-Epoxyketon | Dipeptid-Boronsäure (Prodrug) |
| Bindung an β5 | reversibel | irreversibel, selektiver | reversibel |
| Applikation | s.c., i.v. | i.v. | oral |
| CYP-Abhängigkeit | ja | nein | ja (Induktoren meiden) |
| Neuropathie | häufig | selten | gelegentlich |
| Leit-UAW | Neuropathie | Herz, Hypertonie | Diarrhö, Thrombozytopenie |
Teste dich
Reihenfolge
Aussage 2
Die Thrombozytopenie unter Bortezomib beruht auf einer Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen.
Sie entsteht durch eine gestörte Plättchenabschnürung aus Megakaryozyten, ist zyklisch und erholt sich in der Therapiepause.
Aussage 3
Bortezomib bindet irreversibel an das katalytische Threonin der β5-Untereinheit.
Die Boronsäure von Bortezomib bildet ein reversibles tetraedrisches Addukt. Irreversibel bindet das Epoxyketon Carfilzomib.
Aussage 4
Subkutan gegebenes Bortezomib ist vergleichbar wirksam wie die i.v.-Gabe, verursacht aber seltener eine Neuropathie.
Die s.c.-Gabe führt zu niedrigeren Spitzenspiegeln, was die Neuropathie seltener macht, ohne die Wirksamkeit zu mindern.
Wer bin ich?
Aussage 6
Carfilzomib wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut, daher sind starke CYP3A4-Induktoren zu meiden.
Carfilzomib wird CYP-unabhängig durch Peptidasen und Epoxidhydrolyse abgebaut. CYP3A4-relevant sind Bortezomib und Ixazomib.
Warum?
Aussage 8
Unter Proteasom-Hemmung bleibt IκB stabil, sodass NF-κB im Zytoplasma verbleibt.
IκB wird normalerweise proteasomal abgebaut und gibt NF-κB frei. Ohne Abbau kann NF-κB keine Überlebensgene, IL-6 oder Adhäsionsmoleküle induzieren.
Aussage 9
Ixazomib ist ein oral verfügbares Citratester-Prodrug einer Boronsäure.
Der Citratester hydrolysiert im Körper zur aktiven Boronsäure, die β5 reversibel hemmt.
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