Thrombozytenaggregationshemmer (Überblick)
Thrombozytenaggregationshemmer verhindern den plättchenreichen arteriellen Thrombus über verschiedene Targets der Plättchenaktivierung. Im Mittelpunkt stehen der Klassenvergleich (Target, Reversibilität, Kombination) und die beiden cAMP-erhöhenden Vertreter Cilostazol und Dipyridamol.
Dein roter Faden
- Ziel: TAH verhindern den plättchenreichen arteriellen Thrombus; venöse und kardioembolische Thromben sind fibrinreich und Domäne der Antikoagulanzien.
- Angriffspunkte: COX-1 (ASS), P2Y12 (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor), GP IIb/IIIa als Endstrecke (Eptifibatid, Tirofiban) und cAMP als intrazelluläre Bremse (Cilostazol, Dipyridamol).
- Reversibilität: ASS und Thienopyridine hemmen irreversibel, die Wirkung hält wegen kernloser Plättchen 7 bis 10 Tage an; alle anderen wirken nur so lange, wie die Halbwertszeit es vorgibt.
- Kombination: DAPT aus ASS und P2Y12-Antagonist nach ACS und Stent, weil sich zwei unabhängige Verstärkerschleifen addiv hemmen lassen; zeitlich begrenzt wegen Blutung.
- Cilostazol: PDE-3-Hemmer mit Aggregationshemmung und Vasodilatation, symptomatisch bei Claudicatio; Kopfschmerz, Tachykardie, kontraindiziert bei Herzinsuffizienz, Exposition steigt unter CYP3A4- und CYP2C19-Hemmern.
- Dipyridamol: hemmt die Adenosin-Aufnahme über ENT1, cAMP steigt; Kopfschmerz und koronares Steal, mit ASS nach Schlaganfall ohne Mehrnutzen gegenüber ASS oder Clopidogrel.
- Blutungsrisiko: Klasseneffekt, additiv mit Antikoagulanzien, NSAR und SSRI; Nettonutzen nur in der Sekundärprävention.
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Überblick
Thrombozytenaggregationshemmer (TAH) hemmen die Aktivierung oder Aggregation der Blutplättchen und verhindern so vor allem den plättchenreichen arteriellen Thrombus. Venöse Thromben sind fibrinreich und damit die Domäne der Antikoagulanzien (Antithrombotika im Überblick). Die Klassen teilt man nach ihrem Target an der Plättchenaktivierung ein.
- Einteilung nach Target: COX-1, P2Y12-Rezeptor, GP IIb/IIIa sowie cAMP-Abbau bzw. Adenosin-Aufnahme.
- Haupteinsatz: Sekundärprävention arterieller Ereignisse bei KHK, nach Schlaganfall oder TIA und bei pAVK.
- Klassenrisiko: Blutung, weil die primäre Hämostase gehemmt wird.
- Dipyridamol und Cilostazol: erhöhen cAMP in Plättchen und Gefäßwand, wirken daher zusätzlich vasodilatierend; Nischenstellung ohne eigene Seite.
Typischer Vertreter der cAMP-erhöhenden TAH ist Cilostazol, ein PDE-3-Hemmer gegen die Claudicatio intermittens.
- Prinzip: reversible PDE-3-Hemmung → cAMP ↑ in Thrombozyten und Gefäßmuskulatur → Aggregationshemmung plus Vasodilatation
- Kinetik: oral, Abbau über CYP3A4 und CYP2C19 zu aktiven Metaboliten; nüchtern einnehmen, da fettreiche Mahlzeiten die Resorption steigern
- Einsatz: Claudicatio intermittens bei pAVK, symptomatisch zur Verlängerung der Gehstrecke
- Besonderheit: bei Herzinsuffizienz kontraindiziert
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach Target, Reversibilität und Applikation. ASS und die Thienopyridine hemmen irreversibel, alle übrigen reversibel; GP-IIb/IIIa-Antagonisten gibt man nur intravenös in der Akutsituation. Details stehen bei ASS, den P2Y12-Antagonisten und den GP-IIb/IIIa-Antagonisten.
Wirkmechanismus
Mehrere Agonisten aktivieren die Plättchen, alle laufen auf dieselbe Endstrecke zu: Der GP-IIb/IIIa-Rezeptor ändert seine Konformation, bindet Fibrinogen und vernetzt die Plättchen (Physiologie: Hämostase). Intrazellulär wirkt cAMP als Bremse: Es aktiviert die Proteinkinase A, senkt das zytosolische Ca²⁺ und hält GP IIb/IIIa inaktiv.
- COX-1: irreversible Acetylierung durch ASS → Thromboxan A₂ ↓.
- P2Y12: Gi-gekoppelter ADP-Rezeptor; seine Blockade hebt die ADP-vermittelte cAMP-Senkung auf und unterbricht die Verstärkungsschleife.
- GP IIb/IIIa: Blockade der Endstrecke, unabhängig vom Aktivator.
- PAR-1: Thrombinrezeptor; der Antagonismus ist ein belegtes Prinzip, in Deutschland aber ohne verfügbaren Vertreter.
cAMP-erhöhende TAH
Cilostazol und Dipyridamol blockieren keinen Aktivierungsweg, sondern verstärken die physiologische Bremse, die sonst Prostacyclin und Adenosin über Gs-gekoppelte Rezeptoren liefern.
- Cilostazol: hemmt die PDE 3 → cAMP-Abbau ↓ in Thrombozyten (Aggregation ↓) und glatter Gefäßmuskulatur (Vasodilatation).
- Dipyridamol: hemmt den Nucleosidtransporter ENT1 an Erythrozyten und Endothel → extrazelluläres Adenosin ↑ → A₂A-Rezeptor (Gs) → cAMP ↑; zusätzlich schwache PDE-Hemmung.
Wirkungen und Anwendung
Alle TAH senken das Risiko arterieller Verschlüsse, der Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko aber nur bei hohem Ereignisrisiko.
- Sekundärprävention: nach Infarkt, Schlaganfall oder TIA und bei symptomatischer pAVK als Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel.
- Primärprävention: ohne Ereignis meist kein sicherer Nettonutzen, etwa bei Niereninsuffizienz.
- Keine OAK-Alternative: bei Vorhofflimmern entsteht im Vorhof ein fibrinreicher Thrombus, gegen den TAH nicht ausreichend schützen.
- DAPT: nach akutem Koronarsyndrom und Stentimplantation.
- Dipyridamol plus ASS: retardierte Fixkombination nach ischämischem Schlaganfall; die deutsche Leitlinie sieht gegenüber ASS oder Clopidogrel keinen Mehrnutzen, Kopfschmerz begrenzt die Verträglichkeit.
- Cilostazol: längere schmerzfreie Gehstrecke bei Claudicatio intermittens (pAVK), wenn Gehtraining nicht reicht; symptomatisch, nicht prognoseverbessernd.
Zeitlich begrenzte Kombination von ASS mit einem P2Y12-Antagonisten nach ACS oder Stent. Dauer und Wahl richten sich nach Ischämie- und Blutungsrisiko (Akutes Koronarsyndrom).
Unerwünschte Wirkungen
Die Blutung folgt direkt aus dem Wirkprinzip, die übrigen UAW von Dipyridamol und Cilostazol aus der cAMP-Erhöhung außerhalb der Thrombozyten.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Blutung (Schleimhaut, GI-Trakt, intrakraniell) | alle TAH |
ZNS |
Kopfschmerz, Flush, Schwindel | Dipyridamol, Cilostazol |
Gefäße |
Hypotonie, periphere Ödeme | Dipyridamol, Cilostazol |
Herz |
Angina pectoris (koronares Steal) | Dipyridamol |
Herz |
Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien | Cilostazol |
Magen-Darm |
Diarrhö | Cilostazol |
Antwort anzeigen
Hinter einer Stenose sind die Arteriolen durch Autoregulation bereits maximal dilatiert. Dipyridamol erweitert über Adenosin nur die gesunden Gefäße, deren Widerstand fällt, und das Blut fließt bevorzugt dorthin: Das Stenosegebiet wird minderperfundiert. Diagnostisch macht dieser Perfusionsunterschied das Ischämieareal sichtbar, therapeutisch würde er die Ischämie verstärken. Aufheben lässt sich der Effekt mit dem Adenosinrezeptor-Antagonisten Theophyllin.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Jede weitere hämostasehemmende Substanz erhöht das Blutungsrisiko additiv, das gilt für alle TAH.
- Aktive Blutung, hohe Blutungsneigung: Kontraindikation für alle TAH.
- Cilostazol, kardial: instabile Angina, kürzlich zurückliegender Infarkt, Tachyarrhythmien, QT-Verlängerung, weil cAMP im Myokard proarrhythmisch wirkt.
- Antikoagulanzien, NSAR, SSRI: additive Blutungsneigung; NSAR schädigen zusätzlich die Magenschleimhaut, SSRI leeren den Serotoninspeicher der Plättchen. Cilostazol nicht zusammen mit zwei oder mehr weiteren TAH oder Antikoagulanzien.
- CYP3A4- und CYP2C19-Hemmer: Clarithromycin, Ketoconazol, Diltiazem oder Omeprazol erhöhen die Exposition von Cilostazol → Dosis reduzieren.
- Dipyridamol: verstärkt und verlängert i.v. Adenosin (Aufnahme gehemmt); Theophyllin und Coffein schwächen es ab (Adenosinrezeptor-Antagonismus).
PDE-3-Hemmer erhöhen in der Dauertherapie die Mortalität herzinsuffizienter Patienten (Klasseneffekt wie bei Milrinon). Cilostazol ist daher bei Herzinsuffizienz jedes Schweregrads kontraindiziert.
Ein 68-jähriger Patient mit pAVK nimmt Cilostazol und ASS. Heute legt er ein Rezept über Clarithromycin wegen einer Bronchitis vor und fragt, ob er Cilostazol künftig zum Frühstück nehmen kann.
- Welches Problem sehen Sie bei der Kombination?
- Was antworten Sie zur Einnahme?
Lösung anzeigen
- Clarithromycin hemmt CYP3A4 stark und erhöht die Exposition von Cilostazol und seinem aktiven Metaboliten. Kopfschmerz, Tachykardie und, zusammen mit ASS, das Blutungsrisiko nehmen zu. Rücksprache mit dem Arzt: Cilostazol während der Kur reduzieren oder ein Antibiotikum ohne CYP3A4-Hemmung wählen.
- Cilostazol soll nüchtern eingenommen werden, eine halbe Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit. Fettreiche Nahrung steigert Resorption und Spitzenspiegel und damit die konzentrationsabhängigen UAW.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Entscheidend ist, ob ein TAH sein Target irreversibel oder reversibel hemmt. Thrombozyten sind kernlos und können gehemmte Proteine nicht nachsynthetisieren: Nach irreversibler Hemmung hält die Wirkung an, bis neue Plättchen nachgebildet sind (Lebensdauer 7 bis 10 Tage), unabhängig von der kurzen Plasmahalbwertszeit. Folge: vor Operationen frühzeitig absetzen.
| Klasse | Target | Hemmung | Applikation | Wirkdauer bestimmt durch |
|---|---|---|---|---|
| ASS | COX-1 | irreversibel | oral, i.v. | Thrombozytenlebensdauer |
| Clopidogrel, Prasugrel | P2Y12 | irreversibel (Prodrug) | oral | Thrombozytenlebensdauer |
| Ticagrelor | P2Y12 | reversibel | oral | Halbwertszeit |
| GP-IIb/IIIa-Antagonisten | GP IIb/IIIa | reversibel | i.v. | Halbwertszeit (Stunden) |
| Dipyridamol, Cilostazol | cAMP-Abbau, Adenosin | reversibel | oral | Halbwertszeit |
ASS hemmt nur den Thromboxanweg, P2Y12-Antagonisten blockieren die ADP-Verstärkung. Weil beide Schleifen unabhängig sind, addiert sich die Hemmung bei DAPT, was bei frischem Stent die Mehrblutung aufwiegt. Langfristig überwiegt das Blutungsrisiko, daher Rückkehr zur Monotherapie und keine dreifache Plättchenhemmung.
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Zuordnen
Wer bin ich?
Aussage 3
Omeprazol kann als CYP2C19-Hemmer die Exposition von Cilostazol erhöhen.
Cilostazol wird über CYP3A4 und CYP2C19 abgebaut; Hemmer beider Enzyme erhöhen die Exposition, die Dosis muss reduziert werden.
Aussage 4
Dipyridamol erhöht cAMP in Thrombozyten, indem es den P2Y12-Rezeptor blockiert.
Dipyridamol hemmt den Nucleosidtransporter ENT1, extrazelluläres Adenosin steigt und aktiviert Gs-gekoppelte A₂A-Rezeptoren. P2Y12 ist das Target von Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor.
Warum?
Aussage 6
Ticagrelor hemmt den P2Y12-Rezeptor irreversibel und wirkt deshalb nach dem Absetzen noch 7 bis 10 Tage.
Ticagrelor bindet reversibel, seine Wirkdauer richtet sich nach der Halbwertszeit. Irreversibel hemmen ASS und die Thienopyridine Clopidogrel und Prasugrel.
Aussage 7
Cilostazol erhöht cAMP in Thrombozyten, indem es die Phosphodiesterase 3 hemmt.
Die PDE-3-Hemmung verlangsamt den cAMP-Abbau; cAMP aktiviert die Proteinkinase A, senkt Ca²⁺ und hält GP IIb/IIIa inaktiv.
Aussage 8
Unter Cilostazol können Tachykardie und Palpitationen auftreten, weil cAMP auch im Myokard ansteigt.
cAMP wirkt im Herzen positiv chrono- und inotrop, dazu kommt eine Reflextachykardie durch die Vasodilatation.
Aussage 9
Bei Vorhofflimmern sind Thrombozytenaggregationshemmer eine gleichwertige Alternative zur oralen Antikoagulation.
Im Vorhof entsteht ein fibrinreicher Thrombus, gegen den TAH nicht ausreichend schützen. Sie sind keine Alternative zur oralen Antikoagulation.
Prüferin fragt
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