Heparine und Heparinoide
Heparine und Heparinoide sind parenterale, indirekte Antikoagulanzien, die über Antithrombin Faktor Xa und Thrombin inaktivieren. Den Kern bildet die Kettenlänge: Sie bestimmt Anti-Xa/Anti-IIa-Quotient, Kinetik, Monitoring, HIT-Risiko und Antagonisierbarkeit von UFH über NMH bis Fondaparinux.
Dein roter Faden
- Einordnung: Heparine und Heparinoide sind parenterale, indirekte Antikoagulanzien, die über Antithrombin wirken (UFH, NMH, Fondaparinux, Danaparoid).
- Mechanismus: Die Pentasaccharid-Sequenz bindet AT, die Konformationsänderung beschleunigt die Xa-Inaktivierung; Thrombin wird nur im Ternärkomplex mit Ketten ab 18 Saccharideinheiten gehemmt.
- Kettenlänge: Sie bestimmt den Anti-Xa/Anti-IIa-Quotienten, um 1 bei UFH, 2 bis 4 bei NMH, reine Xa-Hemmung bei Fondaparinux; bestehende Thromben werden nicht lysiert.
- Indikationen: VTE-Prophylaxe und -Therapie, ACS und PCI, extrakorporale Kreisläufe, Schwangerschaft (NMH), Danaparoid bei HIT.
- Kinetik und Monitoring: UFH bindet unspezifisch, ist nichtlinear und wird über die aPTT gesteuert; NMH und Fondaparinux sind vorhersagbar, renal eliminiert und kumulieren bei Niereninsuffizienz.
- UAW: Blutung, HIT II durch Antikörper gegen Heparin-PF4-Komplexe (UFH am häufigsten), Osteoporose, Hyperkaliämie durch Aldosteronhemmung.
- UFH vs. NMH vs. Fondaparinux: NMH sind Standard, UFH bei schwerer Niereninsuffizienz, Bedarf an Steuerbarkeit und vollständiger Protamin-Antagonisierung; Fondaparinux ist nicht antagonisierbar.
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Überblick
Heparine und Heparinoide sind indirekte Antikoagulanzien: Sie hemmen Gerinnungsfaktoren nicht selbst, sondern beschleunigen deren Inaktivierung durch den körpereigenen Inhibitor Antithrombin (AT). Als große, polyanionische Moleküle werden sie parenteral gegeben und wirken sofort. Die Einordnung unter die übrigen Antithrombotika zeigt der Überblick.
- Unfraktioniertes Heparin (UFH): Gemisch sulfatierter Glykosaminoglykane aus Schweinedarmmukosa (um 15 kDa), hemmt Thrombin und Faktor Xa etwa gleich stark.
- Niedermolekulare Heparine (NMH): durch chemische oder enzymatische Depolymerisation von UFH gewonnen (um 4 bis 6 kDa), hemmen bevorzugt Faktor Xa.
- Fondaparinux: vollsynthetisches Pentasaccharid, reiner indirekter Xa-Hemmer.
- Heparinoide: heparinähnliche, aber heparinfreie Glykosaminoglykane; Danaparoid ist ein Gemisch aus Heparan-, Dermatan- und Chondroitinsulfat.
- Stellenwert: NMH und Fondaparinux sind Standard in VTE-Prophylaxe und -Therapie, UFH bleibt, wo Steuerbarkeit zählt (Intensivstation, PCI, extrakorporale Kreisläufe).
Typischer Vertreter ist Enoxaparin, das meistverwendete NMH.
- Prinzip: AT-vermittelte Inaktivierung vor allem von Faktor Xa, Anti-Xa/Anti-IIa-Quotient um 4
- Kinetik: s.c., renal eliminiert, kumuliert bei Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
- Einsatz: VTE-Prophylaxe und -Therapie, akutes Koronarsyndrom, Antikoagulation in der Schwangerschaft
- Besonderheit: Fertigspritze, körpergewichtsadaptiert, ohne Routine-Monitoring
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem in der Kettenlänge und damit im Verhältnis von Anti-Xa- zu Anti-IIa-Wirkung. Gemeinsam ist allen die Pentasaccharid-Sequenz bzw. AT-Abhängigkeit und die parenterale Gabe. Danaparoid steht als Heparinoid für die Situation, in der Heparine wegen HIT ausscheiden.
Wirkmechanismus
Antithrombin ist ein Serpin, das Thrombin (IIa), Faktor Xa und weitere Serinproteasen (IXa, XIa) irreversibel bindet, ohne Cofaktor aber langsam. Heparine machen daraus eine Sofortreaktion. Die Gerinnungskaskade selbst steht unter Hämostase.
- Pentasaccharid-Sequenz: Eine spezifische, sulfatierte Folge aus fünf Zuckern (mit 3-O-sulfatiertem Glucosamin) bindet hochaffin an AT; nur ein Teil der UFH-Ketten trägt sie.
- Konformationsänderung: Die Bindung exponiert die reaktive Schleife von AT → Inaktivierung von Faktor Xa um Größenordnungen beschleunigt.
- Ternärkomplex: Thrombin wird nur gehemmt, wenn dieselbe Kette AT und Thrombin gleichzeitig bindet und zusammenführt; dafür sind mindestens 18 Saccharideinheiten nötig.
- Katalytischer Zyklus: Heparin löst sich vom kovalenten AT-Protease-Komplex und aktiviert das nächste AT-Molekül.
Je kürzer die Ketten, desto weniger Moleküle erreichen 18 Einheiten: UFH liegt beim Quotienten um 1, NMH bei etwa 2 bis 4, Fondaparinux hemmt nur noch Xa. Bestehende Thromben lösen Heparine nicht auf, sie verhindern Wachstum und Apposition; die Auflösung übernimmt die körpereigene Fibrinolyse.
Verhältnis der Hemmaktivität gegen Faktor Xa zu der gegen Thrombin (in internationalen Einheiten). Er zeigt, wie stark ein Heparin auf Thrombin übergreift.
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Fondaparinux besteht nur aus der Pentasaccharid-Sequenz. Das reicht für die Konformationsänderung von Antithrombin, und die genügt für die beschleunigte Xa-Hemmung. Für Thrombin muss die Kette zusätzlich Thrombin binden und an Antithrombin heranführen, dieser Ternärkomplex braucht mindestens 18 Saccharideinheiten. Aus demselben Grund bindet Fondaparinux kaum Plättchenfaktor 4 und löst praktisch keine HIT aus.
Wirkungen und Anwendung
Alle Vertreter wirken sofort und nur so lange, wie sie im Blut sind; daraus ergeben sich die Einsatzgebiete.
- Venöse Thromboembolien: Prophylaxe und Therapie, NMH und Fondaparinux gegenüber UFH bevorzugt (Thrombose und Embolie).
- Akutes Koronarsyndrom und PCI: UFH Standard, Enoxaparin Alternative; Fondaparinux bei NSTE-ACS mit später Koronardiagnostik, zur PCI plus UFH-Bolus gegen Katheterthromben, bei STEMI nicht (Akutes Koronarsyndrom).
- Extrakorporale Kreisläufe: UFH bei Herz-Lungen-Maschine und Hämodialyse, weil kurz wirksam und antagonisierbar.
- Bridging: beim Pausieren von Vitamin-K-Antagonisten nur noch bei sehr hohem Thromboserisiko (z. B. mechanische Herzklappe), sonst überwiegt das Blutungsrisiko.
- Schwangerschaft: NMH Mittel der Wahl, weil die großen Polyanionen nicht plazentagängig sind (Schwangerschaft und Stillzeit).
- HIT: Danaparoid als Alternativantikoagulans neben Argatroban.
Pharmakokinetik
Wegen Größe und hoher negativer Ladung werden Heparine oral nicht resorbiert, sie werden s.c. oder i.v. gegeben. Die Kinetik bestimmt vor allem, wie stark die Ketten unspezifisch binden.
- UFH: bindet an Plasmaproteine, Endothel und Makrophagen → sättigbare zelluläre Clearance, nichtlineare Kinetik, variable Wirkung; therapeutisch daher i.v. mit aPTT-Steuerung (Testprinzip unter Gerinnungsdiagnostik).
- NMH: kaum unspezifische Bindung → s.c. nahezu vollständig bioverfügbar, vorhersagbar, gewichtsadaptiert; renal eliminiert, Anti-Xa-Kontrolle nur bei Niereninsuffizienz, Adipositas oder Schwangerschaft.
- Fondaparinux: unverändert renal eliminiert, lange Halbwertszeit → einmal tägliche Gabe.
- Danaparoid: renal, sehr lange Anti-Xa-Halbwertszeit, daher schlecht steuerbar.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigste UAW ist die Blutung als verlängerte Hauptwirkung; gefährlicher, weil paradox thrombotisch, ist die immunologische HIT II.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Blutungen | Gerinnungshemmung, verstärkt bei Kumulation (Niere) |
Blut |
HIT Typ I | direkte, nicht immunologische Plättchenaktivierung; früh, mild, reversibel, harmlos |
Blut |
HIT Typ II | IgG gegen Heparin-PF4-Komplexe aktiviert Thrombozyten über FcγRIIa → Thrombozytopenie und venöse wie arterielle Thrombosen; lange Ketten binden PF4 besser, daher UFH etwa zehnfach häufiger als NMH, Fondaparinux praktisch nie |
Knochen |
Osteoporose | Hemmung der Osteoblasten, Aktivierung der Osteoklasten; v. a. UFH bei Langzeitgabe |
Niere |
Hyperkaliämie | Hemmung der Aldosteronsynthese in der Zona glomerulosa |
Leber |
Transaminasenanstieg | meist harmlos und reversibel |
Haut |
Haut, Haare | Hämatome und Typ-IV-Reaktionen an der Injektionsstelle (Hautnekrosen: an HIT II denken), reversibler Haarausfall |
Klinik, Diagnostik und Therapie der HIT stehen bei den Thrombozytopenien.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen folgen aus Blutungsrisiko, HIT und renaler Elimination.
- HIT II in der Anamnese: UFH und NMH kontraindiziert; Danaparoid mit Vorsicht, weil Kreuzreaktivität mit HIT-Antikörpern möglich ist.
- Akute Blutung, hohes Blutungsrisiko: z. B. frische intrakranielle Blutung, florides Ulkus, bakterielle Endokarditis.
- Niereninsuffizienz: NMH kumulieren unter 30 ml/min → Dosis reduzieren oder auf UFH ausweichen; Fondaparinux unter 20 ml/min kontraindiziert.
- Andere Antithrombotika, NSAR, SSRI: additives Blutungsrisiko durch Plättchenhemmung, NSAR zusätzlich durch Schleimhautschaden.
- Kaliumerhöhende Arzneistoffe: ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und MRA verstärken die Hyperkaliämie.
Unter Heparinen drohen bei Spinal- oder Periduralanästhesie und Katheterentfernung epidurale Hämatome mit Querschnittsgefahr. Substanzspezifische Mindestabstände zur letzten Gabe einhalten, besonders lang bei therapeutischer NMH-Gabe und Fondaparinux.
Eine 81-jährige Kundin legt ein Rezept über Enoxaparin-Fertigspritzen zur Thromboseprophylaxe vor und möchte Ibuprofen gegen Knieschmerzen kaufen. Laut Entlassbrief liegt ihre Kreatinin-Clearance bei 25 ml/min.
- Was spricht gegen Ibuprofen?
- Was fällt an der Nierenfunktion auf?
Lösung anzeigen
- NSAR hemmen die COX-1 der Thrombozyten und schädigen die Magenschleimhaut; zusammen mit dem Antikoagulans steigt das Risiko gastrointestinaler Blutungen deutlich. Zudem verschlechtern sie die Nierenfunktion, was die Enoxaparin-Kumulation fördert; besser Paracetamol.
- Enoxaparin wird renal eliminiert und kumuliert unter 30 ml/min, Anti-Xa-Spiegel und Blutungsrisiko steigen. Rücksprache mit der Ärztin, ob die Dosis angepasst ist oder auf UFH umgestellt wird.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Kettenlänge ordnet die Klasse: Mit abnehmender Länge verschieben sich Wirkspektrum, Kinetik und Sicherheit gleichsinnig.
| Merkmal | UFH | NMH | Fondaparinux | Danaparoid |
|---|---|---|---|---|
| Anti-Xa/Anti-IIa | um 1 | etwa 2 bis 4 | nur Xa | überwiegend Xa |
| Applikation | i.v. oder s.c. | s.c. | s.c. | s.c. oder i.v. |
| Halbwertszeit | kurz, dosisabhängig | mittel | lang | sehr lang |
| Elimination | zellulär | renal | renal | renal |
| Monitoring | aPTT | meist keins, ggf. Anti-Xa | ggf. Anti-Xa | Anti-Xa |
| HIT-Risiko | am höchsten | deutlich geringer | praktisch keins | löst keine aus, selten Kreuzreaktion |
| Protamin | vollständig | partiell | unwirksam | unwirksam |
- Warum NMH statt UFH: s.c. ohne Monitoring, ein- bis zweimal täglich, mindestens gleich wirksam bei seltener HIT und weniger Osteoporose; das ermöglicht die ambulante Therapie.
- Wann UFH trotzdem: bei schwerer Niereninsuffizienz (nicht renal eliminiert), wenn rasches An- und Abschalten nötig ist (Intensivstation, OP, PCI) und wenn vollständige Antagonisierbarkeit mit Protamin zählt.
Je kürzer die Kette, desto weniger Anti-IIa-Wirkung, desto seltener HIT, desto schlechter mit Protamin antagonisierbar und desto stärker renal eliminiert: von UFH über NMH zu Fondaparinux.
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Reihenfolge
Lückentext
Aussage 3
Fondaparinux wird überwiegend hepatisch eliminiert und ist daher bei schwerer Niereninsuffizienz unproblematisch.
Fondaparinux wird unverändert renal eliminiert und ist bei einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min kontraindiziert.
Aussage 4
NMH sind in der Schwangerschaft Mittel der Wahl, weil sie nicht plazentagängig sind.
Als große Polyanionen passieren NMH die Plazenta nicht und erreichen den Fetus daher nicht.
Aussage 5
Heparine lösen bestehende Thromben auf, indem sie Plasminogen aktivieren.
Heparine lysieren nicht. Sie verhindern das Wachstum des Thrombus, aufgelöst wird er durch die körpereigene Fibrinolyse.
Zuordnen
Aussage 7
NMH hemmen Thrombin schwächer als UFH, weil viele ihrer Ketten zu kurz für den Ternärkomplex sind.
Für die Thrombinhemmung muss dieselbe Kette AT und Thrombin binden, dafür sind mindestens 18 Saccharideinheiten nötig. Bei NMH erreichen das nur wenige Ketten, daher liegt der Anti-Xa/Anti-IIa-Quotient bei etwa 2 bis 4.
Aussage 8
Heparine können eine Hyperkaliämie auslösen, weil sie die Aldosteronsynthese hemmen.
Heparine hemmen die Aldosteronsynthese in der Zona glomerulosa; ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und MRA verstärken den Effekt.
Aussage 9
Eine HIT II tritt unter NMH häufiger auf als unter UFH, weil NMH stärker an Plättchenfaktor 4 binden.
Umgekehrt: Lange Ketten binden PF4 besser, daher ist die HIT II unter UFH etwa zehnfach häufiger als unter NMH; Fondaparinux löst praktisch keine aus.
Warum?
Prüferin fragt
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