Hämostase und Gerinnungsdiagnostik
Primäre Hämostase, plasmatische Gerinnung, natürliche Inhibitoren und Fibrinolyse in kurzer Form. Im Mittelpunkt steht die Gerinnungsdiagnostik: was Quick/INR, aPTT, Thrombinzeit und Anti-Xa-Aktivität messen und wie Antithrombotika diese Tests verändern.
Dein roter Faden
- Primär vs. sekundär: Die primäre Hämostase bildet den Plättchenpfropf (vWF/GP Ib für die Adhäsion, ADP, TXA₂ und Thrombin für die Aktivierung, GP IIb/IIIa mit Fibrinogen für die Aggregation), die sekundäre das Fibrinnetz.
- Zellbasiertes Modell: Auf die Initiation an TF-tragenden Zellen folgt die Amplifikation durch Thrombinspuren, dann die Propagation auf Plättchen über den Tenase- und den Prothrombinase-Komplex.
- Thrombin im Zentrum: Thrombin bildet Fibrin, aktiviert Plättchen sowie die Faktoren V, VIII, XI und XIII und startet über Thrombomodulin die Protein-C-Hemmung.
- γ-Carboxylierung: Die Faktoren II, VII, IX, X und Protein C und S brauchen Gla-Reste, um Ca²⁺ zu binden. Vitamin K wird dafür über VKORC1 recycelt.
- Inhibitoren und Fibrinolyse: Antithrombin hemmt Thrombin und Xa, APC mit Protein S spaltet Va und VIIIa, TFPI bremst TF-VIIa. Plasmin baut Fibrin zu D-Dimeren ab, PAI-1 und α₂-Antiplasmin begrenzen die Lyse.
- Welcher Test misst was: Quick/INR erfasst VII, X, V, II (VKA), die aPTT das intrinsische System (UFH), die TZ die Thrombinwirkung (Dabigatran), die Anti-Xa-Aktivität NMH, Fondaparinux und Xa-Inhibitoren, Funktionstests die Plättchenhemmer.
- Grenzen: Die INR gilt nur für VKA. Normale Routinetests schließen eine DOAK-Wirkung nicht aus, und D-Dimere taugen nur zum Ausschluss.
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Primäre Hämostase
Die Hämostase gliedert sich in die primäre Hämostase (Thrombozytenpfropf) und die sekundäre Hämostase (plasmatische Gerinnung mit Fibrinnetz). Beide sind über Thrombin und die Thrombozytenoberfläche eng gekoppelt. Zellen und Plasma beschreibt die Seite Physiologie des Blutes.
- Vasokonstriktion: Die Endothelverletzung legt subendotheliales Kollagen frei. Das Gefäß kontrahiert reflektorisch und durch Thromboxan A₂ (TXA₂) und Serotonin.
- Adhäsion: Der von-Willebrand-Faktor (vWF), ein multimeres Plasmaprotein, bindet an Kollagen. Er hält Thrombozyten über ihr Glykoprotein (GP) Ib fest, vor allem bei hoher Scherrate.
- Aktivierung: Die Plättchen ändern ihre Form und setzen ADP frei (→ P2Y12, Gᵢ, cAMP ↓). Über COX-1 bilden sie TXA₂, Thrombin aktiviert sie über PAR-1. Diese positive Rückkopplung rekrutiert weitere Plättchen.
- Aggregation: Die Aktivierung schaltet den GP-IIb/IIIa-Rezeptor (Integrin αIIbβ3) in seine hochaffine Form. Fibrinogen verbrückt dann benachbarte Thrombozyten. Hier münden alle Aktivatoren in eine gemeinsame Endstrecke.
Intaktes Endothel wirkt dagegen: Prostacyclin (PGI₂, IP-Rezeptor → cAMP ↑) und NO (→ cGMP ↑) hemmen die Plättchenaktivierung. Die Synthese von TXA₂ und PGI₂ steht bei den Eicosanoiden.
Plasmatische Gerinnung
Das klassische Kaskadenmodell unterscheidet ein extrinsisches System (Tissue Factor, TF + FVIIa), ein intrinsisches System (XII, XI, IX, VIII) und die gemeinsame Endstrecke (X, V, II, Fibrinogen). Den Ablauf in vivo beschreibt es nicht richtig, es erklärt aber bis heute die Labortests. Physiologisch gilt das zellbasierte Gerinnungsmodell:
- Initiation: Auf TF-tragenden Zellen aktiviert der Komplex TF-VIIa die Faktoren X und IX. Dabei entstehen nur Spuren von Thrombin.
- Amplifikation: Diese Spuren aktivieren Thrombozyten sowie die Faktoren V, VIII und XI.
- Propagation: Auf der Phosphatidylserin-Oberfläche aktivierter Plättchen bilden sich zwei Komplexe. Der Tenase-Komplex (IXa + VIIIa + Ca²⁺) erzeugt Xa, der Prothrombinase-Komplex (Xa + Va + Ca²⁺) liefert den Thrombin-Burst.
- Fibrinbildung: Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin. Faktor XIIIa, eine Transglutaminase, vernetzt das Fibrin kovalent.
Thrombin ist das Schlüsselenzym. Es bildet Fibrin und aktiviert Thrombozyten sowie die Faktoren V, VIII, XI und XIII. Gebunden an Thrombomodulin schaltet es zugleich die eigene Hemmung über Protein C ein.
Die Faktoren II, VII, IX und X sowie Protein C und S sind Vitamin-K-abhängig. Bei der γ-Carboxylierung wandelt die γ-Glutamylcarboxylase Glutamatreste in γ-Carboxyglutamat (Gla) um. Vitamin-K-Hydrochinon wird dabei zum Epoxid oxidiert und durch die Vitamin-K-Epoxidreduktase (VKORC1) recycelt. Erst die Gla-Reste binden Ca²⁺ und verankern die Faktoren so an negativ geladenen Phospholipiden.
Gerinnungshemmung und Fibrinolyse
Natürliche Inhibitoren begrenzen die Gerinnung auf den Ort der Verletzung. Die Fibrinolyse baut das Gerinnsel anschließend wieder ab.
- Antithrombin (AT): Serpin, inaktiviert Thrombin und Xa (auch IXa und XIa). Heparine beschleunigen diese Reaktion um Größenordnungen.
- Protein C und Protein S: Der Komplex aus Thrombin und endothelialem Thrombomodulin aktiviert Protein C. Aktiviertes Protein C (APC) spaltet mit dem Kofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa.
- TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): hemmt Xa und den TF-VIIa-Komplex und beendet so die Initiation.
- Fibrinolyse: tPA aus dem Endothel und Urokinase wandeln Plasminogen in Plasmin um, das Fibrin spaltet. tPA ist an Fibrin gebunden besonders aktiv.
- Bremsen der Fibrinolyse: PAI-1 hemmt tPA und Urokinase, α₂-Antiplasmin inaktiviert freies Plasmin.
Beim Abbau von quervernetztem Fibrin entstehen D-Dimere. Sie belegen, dass Fibrin gebildet und wieder abgebaut wurde. Bei bloßer Fibrinogenspaltung entstehen sie nicht.
Gerinnungsdiagnostik
Gerinnungstests messen entweder Gerinnungszeiten in rekalzifiziertem Plasma oder chromogen eine Enzymaktivität. Sie zeigen, welcher Abschnitt der Kaskade gestört ist, und dienen der Steuerung von Antikoagulanzien.
- Präanalytik: Abgenommen wird Citratblut in festem Mischungsverhältnis. Citrat bindet Ca²⁺, der Test setzt es definiert wieder zu. Ein unterfülltes Röhrchen (Citratüberschuss) oder eine Heparinkontamination verfälschen die Zeiten.
| Test | Prinzip | erfasst | typischer Einsatz |
|---|---|---|---|
| Quick-Wert (Thromboplastinzeit) | TF + Phospholipid + Ca²⁺ | VII, X, V, II, Fibrinogen | VKA, Lebersyntheseleistung |
| aPTT | Kontaktaktivator + Phospholipid + Ca²⁺ | XII, XI, IX, VIII, X, V, II, Fibrinogen | unfraktioniertes Heparin, Faktormangel |
| Thrombinzeit (TZ) | Zugabe von Thrombin | Fibrinbildung, Thrombinhemmung | Heparin, Dabigatran, Fibrinogenmangel |
| Fibrinogen (nach Clauss) | Thrombinüberschuss | Fibrinogenkonzentration | Verbrauch, Lyse, Leberfunktion |
| Anti-Xa-Aktivität | Zugabe von Xa, Restaktivität chromogen | Hemmung von Xa | NMH, Fondaparinux, Xa-Inhibitoren |
Der Quick-Wert in Prozent hängt vom verwendeten Thromboplastin ab. Die International Normalized Ratio \(INR = (t_{Patient}/t_{Norm})^{ISI}\) gleicht das über den International Sensitivity Index aus und macht Werte unter VKA laborübergreifend vergleichbar: Sinkt der Quick-Wert, steigt die INR.
- D-Dimere: Sie haben einen hohen negativen prädiktiven Wert. Bei niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit schließt ein normaler Wert eine Venenthrombose oder Lungenembolie weitgehend aus. Erhöhte Werte sind unspezifisch (Alter, Schwangerschaft, Operation, Tumor, Entzündung) und beweisen deshalb nichts.
- Thrombozytenzahl: wird unter Heparin kontrolliert, um eine heparininduzierte Thrombozytopenie zu erkennen.
- Thrombozytenfunktion: Aggregometrie und PFA (Verschlusszeit unter Fluss) erfassen die Wirkung von ASS und P2Y12-Antagonisten. Die plasmatischen Tests zeigen sie nicht.
Einfluss der Antithrombotika
Jeder Test spricht auf den Abschnitt an, den er misst. Daraus ergibt sich, womit man eine Substanz steuert oder ihre Wirkung abschätzt. Den klinischen Vergleich der Klassen bringt die Seite Antithrombotika.
| Substanz | Quick/INR | aPTT | TZ | Anti-Xa | messen mit |
|---|---|---|---|---|---|
| VKA (Phenprocoumon) | INR ↑↑ | (↑) | normal | normal | INR |
| Unfraktioniertes Heparin | meist normal | ↑↑ | ↑↑ | ↑ | aPTT oder Anti-Xa |
| NMH | normal | (↑) | (↑) | ↑ | Anti-Xa, nur bei Bedarf |
| Fondaparinux | normal | normal | normal | ↑ | Anti-Xa, kalibriert |
| Dabigatran | (INR ↑) | ↑ | ↑↑ | normal | verdünnte TZ |
| Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban | Quick ↓, reagenzabhängig | (↑) | normal | ↑ | Anti-Xa, substanzkalibriert |
| ASS, P2Y12-Antagonisten | normal | normal | normal | normal | Funktionstests |
Vor allem unter Apixaban können Quick-Wert und aPTT trotz wirksamer Spiegel normal sein. Aussagekräftig sind die kalibrierte Anti-Xa-Aktivität und bei Dabigatran die Thrombinzeit: Eine normale TZ schließt relevante Dabigatran-Spiegel aus.
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Die INR ist über den ISI auf den Faktorenmangel unter VKA kalibriert. Rivaroxaban hemmt Xa dagegen direkt im Reagenzgefäß, und wie stark die Zeit verlängert wird, hängt stark vom Thromboplastin ab. Eine INR unter DOAK ist deshalb nicht standardisiert und nicht interpretierbar. Den Spiegel bestimmt man mit einer substanzspezifisch kalibrierten Anti-Xa-Aktivität.
Pharmakologische Angriffspunkte
Antithrombotika greifen an der Plättchenaktivierung, an Thrombin und Xa oder an der Faktorsynthese an. Andere Wirkstoffe verstärken oder bremsen die Fibrinolyse, Substitution ersetzt fehlende Faktoren. Die plättchenhemmenden Wirkstoffe ordnet die Seite Thrombozytenaggregationshemmer ein.
| Angriffspunkt | Prinzip | Arzneistoffe |
|---|---|---|
| COX-1 im Thrombozyten | TXA₂ ↓, irreversibel | ASS |
| P2Y12 | ADP-Signal ↓ | P2Y12-Antagonisten |
| GP IIb/IIIa | Fibrinogenbrücke ↓ | GP-IIb/IIIa-Antagonisten |
| PDE | cAMP ↑ | Dipyridamol, Cilostazol |
| Thrombin, direkt | aktives Zentrum blockiert | Dabigatran (DOAK), Argatroban, Bivalirudin |
| Faktor Xa, direkt | Xa blockiert | Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban |
| Antithrombin, indirekt | AT-Wirkung ↑ | Heparine, Fondaparinux (nur Xa) |
| VKORC1 | γ-Carboxylierung ↓ | Vitamin-K-Antagonisten |
| Plasminogen/Plasmin | Fibrinolyse ↑ bzw. ↓ | Alteplase, Tenecteplase bzw. Tranexamsäure (Fibrinolytika und Antifibrinolytika) |
| Faktormangel | Substitution | Vitamin K, Prothrombinkomplex (PPSB), Antidote |
Teste dich
Lückentext
Aussage 2
PAI-1 hemmt tPA und Urokinase und bremst damit die Fibrinolyse.
PAI-1 hemmt die Plasminogenaktivatoren. α₂-Antiplasmin inaktiviert zusätzlich freies Plasmin.
Aussage 3
Citrat verhindert die Gerinnung im Blutröhrchen, indem es Antithrombin aktiviert.
Citrat bindet Ca²⁺. Der Test setzt Ca²⁺ anschließend definiert wieder zu.
Warum?
Aussage 5
GP Ib vermittelt die Aggregation der Thrombozyten über Fibrinogenbrücken.
GP Ib vermittelt über den von-Willebrand-Faktor die Adhäsion. Die Aggregation über Fibrinogen läuft über den GP-IIb/IIIa-Rezeptor.
Aussage 6
Aktiviertes Protein C inaktiviert zusammen mit Protein S die Faktoren Va und VIIIa.
Protein C wird durch Thrombin gebunden an Thrombomodulin aktiviert und spaltet mit dem Kofaktor Protein S die Faktoren Va und VIIIa.
Aussage 7
Unter Fondaparinux ist die aPTT deutlich verlängert und eignet sich zur Steuerung.
Fondaparinux hemmt über Antithrombin nur Xa und lässt die aPTT normal. Gemessen wird es mit einer kalibrierten Anti-Xa-Aktivität.
Aussage 8
Der Quick-Wert erfasst die Faktoren VII, X, V, II und Fibrinogen.
Der Test startet mit Tissue Factor und erfasst das extrinsische System plus die gemeinsame Endstrecke.
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