Fosfomycin
Fosfomycin ist ein strukturell eigenständiges, bakterizides Antibiotikum, das als Phosphoenolpyruvat-Analogon MurA und damit den frühesten Schritt der Zellwandsynthese hemmt. Den Kern bilden die beiden Einsatzwelten: orale Einmalgabe bei Zystitis und intravenöse Kombinationstherapie mit Natriumlast als wichtigster UAW.
Dein roter Faden
- Einordnung: Fosfomycin ist ein strukturell eigenständiges, bakterizides Phosphonsäure-Epoxid und der einzige Wirkstoff seiner Klasse, mit zwei Salzformen für oral und i.v.
- Mechanismus: Nach Aufnahme über GlpT und UhpT hemmt es als PEP-Analogon MurA kovalent und irreversibel, den frühesten zytoplasmatischen Schritt der Peptidoglykansynthese.
- Resistenz: Vor allem Transportermutationen; wegen einzigartigem Target keine Kreuzresistenz, daher auch gegen MRSA und ESBL-Bildner wirksam.
- Anwendung: Oral als Trometamol-Einmalgabe bei unkomplizierter Zystitis, i.v. wegen rascher Resistenzselektion nur in Kombination, gestützt auf gute Gewebegängigkeit.
- Kinetik: Keine Plasmaproteinbindung, kein Metabolismus, unverändert renal mit lang anhaltend hohen Urinkonzentrationen.
- UAW, KI und WW: Oral gastrointestinale Beschwerden; i.v. Natriumlast und Hypokaliämie, daher Vorsicht bei Herzinsuffizienz; Kontraindikation schwere Niereninsuffizienz; Metoclopramid senkt die Resorption.
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Überblick
Fosfomycin ist ein bakterizides Antibiotikum. Als Phosphoenolpyruvat-Analogon hemmt es irreversibel das Enzym MurA und blockiert damit den ersten Schritt der Peptidoglykansynthese im Zytoplasma. Strukturell steht es allein: ein kleines, sehr hydrophiles Epoxid mit Phosphonsäuregruppe, ohne Verwandtschaft zu anderen Antibiotikaklassen.
- Eigenständig: keine Kreuzresistenz mit anderen Klassen, daher auch gegen MRSA und ESBL-bildende Enterobakterien wirksam.
- Breites Spektrum: grampositive (Staphylokokken, Enterokokken) und gramnegative Erreger, vor allem E. coli; Pseudomonas aeruginosa variabel.
- Oral: Einmalgabe bei unkomplizierter Zystitis, auch in der Schwangerschaft.
- Intravenös: Kombinationspartner bei schweren Infektionen mit resistenten Erregern.
Die Klasse besteht aus einem einzigen Wirkstoff, Fosfomycin, in zwei Salzformen für zwei Einsatzwelten.
- Prinzip: kovalente, irreversible Hemmung von MurA → keine Mureinvorstufen → Lyse wachsender Bakterien
- Kinetik: kaum Plasmaproteinbindung, kein Metabolismus, unverändert renal → hohe Urinspiegel
- Einsatz: oral bei Zystitis, i.v. nur in Kombination
- Besonderheit: gelangt über Zuckerphosphat-Transporter ins Bakterium; deren Verlust ist die häufigste Resistenz
Vertreter
Fosfomycin ist der einzige Wirkstoff seiner Klasse. Die Präparate unterscheiden sich nur in der Salzform und damit in Applikationsweg und Einsatz: Fosfomycin-Trometamol als Granulat zum Einnehmen, Fosfomycin-Dinatrium als Pulver zur Infusion. Spektrum und Mechanismus sind identisch.
Wirkmechanismus
Fosfomycin greift früher an als alle anderen Zellwandantibiotika, noch im Zytoplasma, bevor die erste Mureinvorstufe entsteht. Betalactame und Glykopeptide wirken dagegen erst außerhalb der Zytoplasmamembran an Polymerisation und Quervernetzung. Die Zellwand als Angriffspunkt beschreiben die Grundlagen der Antibiotikatherapie.
MurA (UDP-N-Acetylglucosamin-Enolpyruvyltransferase) überträgt den Enolpyruvylrest von Phosphoenolpyruvat (PEP) auf UDP-N-Acetylglucosamin. Fosfomycin ahmt PEP nach (Phosphonat statt Phosphat, Epoxid statt Enol) und besetzt als falsches Substrat das aktive Zentrum.
- Aufnahme: aktiver Transport über den Glycerin-3-phosphat-Transporter (GlpT) und den Hexosephosphat-Transporter (UhpT), weil das stark polare Molekül die Membran nicht passiv passiert.
- Bindung an MurA: als PEP-Analogon im aktiven Zentrum; der Epoxidring alkyliert kovalent die Thiolgruppe eines Cysteins → irreversible Hemmung.
- Synthesestopp: keine UDP-N-Acetylmuraminsäure → keine Peptidoglykanbausteine.
- Bakterizidie: wachsende Bakterien bilden eine defekte Zellwand → osmotische Lyse.
Resistenz entsteht vor allem chromosomal durch Mutationen in glpT oder uhpT: Fosfomycin gelangt nicht mehr ins Bakterium. Seltener sind inaktivierende Enzyme (FosA, FosB öffnen den Epoxidring) oder MurA-Mutationen. Weil Target und Struktur einzigartig sind, besteht keine Kreuzresistenz; mit Betalactamen wirkt Fosfomycin oft synergistisch.
Antwort anzeigen
Die Transporter GlpT und UhpT sind für das Bakterium nicht essenziell, Mutationen darin treten mit hoher Rate auf. Bei hoher Keimlast werden solche Mutanten unter Monotherapie rasch selektiert. Ein Partner mit anderem Angriffspunkt, etwa ein Betalactam, unterdrückt die Selektion und wirkt oft synergistisch. Bei der Zystitis reicht die Einmalgabe, weil die Urinkonzentration sehr hoch und die Keimlast gering ist.
Wirkungen und Anwendung
Klein, hydrophil und kaum proteingebunden erreicht Fosfomycin auch schwer zugängliche Kompartimente. Daraus ergeben sich zwei Einsatzwelten:
- Unkomplizierte Zystitis: orale Einmalgabe, bei der Frau eines der bevorzugten Mittel, auch in der Schwangerschaft; wirksam auch gegen ESBL-bildende E. coli (Auswahl bei Harnwegsinfektionen).
- Gewebegängigkeit: gute Penetration in Knochen, Liquor, Lunge, Abszesse und Weichgewebe, Aktivität auch in Biofilmen → Osteomyelitis, Meningitis, Endokarditis, komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen.
- Intravenös nur in Kombination: Partner bei MRSA oder multiresistenten gramnegativen Erregern, etwa bei nosokomialer Pneumonie oder bei Mukoviszidose nach Synergietestung.
Pharmakokinetik
Die Kinetik ist einfach, weil Fosfomycin weder metabolisiert noch nennenswert an Plasmaproteine gebunden wird.
- Trometamol-Salz: verbessert Löslichkeit und Resorption der polaren Säure; die orale Bioverfügbarkeit bleibt dennoch mäßig.
- Nüchtern einnehmen: Nahrung vermindert die Resorption → Abstand zu Mahlzeiten, am besten abends nach Blasenentleerung (lange Verweilzeit im Urin).
- Elimination: unverändert glomerulär filtriert; Urinkonzentrationen bleiben ein bis zwei Tage über der MHK, daher genügt die Einmalgabe.
- Niereninsuffizienz: Halbwertszeit deutlich verlängert → i.v. Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
Unerwünschte Wirkungen
Fosfomycin ist gut verträglich, weil MurA im Menschen fehlt. Das UAW-Profil hängt vor allem von der Salzform ab.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen (oral häufig) | nicht resorbierter Anteil im Darm, Störung der Darmflora |
Haut |
Vulvovaginitis | Störung der physiologischen Vaginalflora |
Niere |
Natriumbelastung, Hypernatriämie, Ödeme (i.v.) | Dinatriumsalz hochdosiert → große Na⁺- und Volumenzufuhr |
Niere |
Hypokaliämie (i.v.) | hohes distales Na⁺-Angebot → Na⁺-Rückresorption über ENaC im Austausch gegen K⁺-Sekretion |
Gefäße |
Phlebitis | hyperosmolare Infusionslösung reizt die Venenwand |
Selten sind Transaminasenanstieg, Überempfindlichkeitsreaktionen und C.-difficile-assoziierte Kolitis. Unter i.v. Therapie Na⁺ und K⁺ kontrollieren, Kalium bei Bedarf ersetzen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Gegenanzeigen folgen aus der renalen Elimination und der Natriumlast, die Wechselwirkungen aus der empfindlichen oralen Resorption.
- Schwere Niereninsuffizienz (oral): Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min → Kumulation, zudem unsichere Urinspiegel.
- Herzinsuffizienz, Hypertonie, Ödeme (i.v.): Na⁺- und Volumenlast kann dekompensieren.
- Überempfindlichkeit gegen Fosfomycin.
- Metoclopramid: beschleunigt die Magen-Darm-Passage → Resorption sowie Serum- und Urinspiegel ↓; gilt ebenso für andere Prokinetika.
Hochdosiertes Fosfomycin-Dinatrium führt große Natriummengen zu. Bei Herz- oder Niereninsuffizienz drohen Ödeme und Dekompensation, daher Natriumbilanz und Elektrolyte engmaschig überwachen.
Eine junge Frau legt ein Rezept über Fosfomycin-Trometamol-Granulat bei unkomplizierter Zystitis vor. Sie nimmt wegen Übelkeit gerade Metoclopramid-Tropfen und will das Granulat direkt nach dem Abendessen einnehmen.
- Was raten Sie zur Einnahme?
- Wie bewerten Sie das Metoclopramid?
Lösung anzeigen
- Nicht nach dem Essen, sondern nüchtern mit Abstand zur Mahlzeit, am besten abends nach dem Wasserlassen. Nahrung senkt die ohnehin mäßige Resorption, und die nächtliche Verweilzeit hält die Konzentration in der Blase hoch.
- Metoclopramid beschleunigt die Magen-Darm-Passage und senkt so Resorption und Urinspiegel. Da die gesamte Wirkung an einer Einzeldosis hängt, sollte sie es zeitlich möglichst weit entfernt nehmen oder für diesen Tag ärztlich Rücksprache halten.
Teste dich
Aussage 1
Fosfomycin hemmt die Transpeptidierung durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine.
Das ist der Mechanismus der Betalactame. Fosfomycin hemmt als PEP-Analogon MurA im Zytoplasma, den frühesten Schritt der Zellwandsynthese.
Aussage 2
Fosfomycin-Dinatrium wird als Granulat zur oralen Einmalgabe bei Zystitis eingesetzt.
Oral wird das Trometamol-Salz gegeben. Das Dinatriumsalz ist die intravenöse Form.
Reihenfolge
Aussage 4
Die Hypokaliämie unter intravenösem Fosfomycin erklärt sich durch das hohe distale Natriumangebot, das die Kaliumsekretion im Sammelrohr steigert.
Das Dinatriumsalz erhöht das distale Na⁺-Angebot. Na⁺ wird über ENaC rückresorbiert, im Austausch wird K⁺ sezerniert.
Aussage 5
Zwischen Fosfomycin und Betalactamen besteht keine Kreuzresistenz.
Fosfomycin hat eine eigenständige Struktur und ein eigenes Target (MurA), daher bleibt es auch bei MRSA und ESBL-Bildnern wirksam.
Lückentext
Aussage 7
Fosfomycin wird überwiegend hepatisch über CYP3A4 metabolisiert.
Fosfomycin wird nicht metabolisiert, sondern unverändert glomerulär filtriert. Daraus folgen die hohen Urinkonzentrationen.
Warum?
Aussage 9
Fosfomycin gelangt über den Glycerin-3-phosphat- und den Hexosephosphat-Transporter in die Bakterienzelle.
Das stark polare Molekül braucht aktiven Transport über GlpT und UhpT. Mutationen in diesen Transportern sind die häufigste Resistenzursache.
Prüferin fragt
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