Biologika und Small Molecules bei CED
Darmselektive und zytokinspezifische Advanced Therapies bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn: Vedolizumab blockiert das Lymphozyten-Homing über α4β7-Integrin, Mirikizumab die IL-23/Th17-Achse und Etrasimod hält Lymphozyten über S1P-Rezeptor-Modulation im Lymphknoten zurück. Im Kern geht es um Wirkort, Selektivität und die daraus folgenden Sicherheitsprofile.
Dein roter Faden
- Einordnung: Advanced Therapies für mittelschwere bis schwere CED greifen an TNF, α4β7-Integrin, IL-12/23 bzw. IL-23, JAK oder S1P-Rezeptoren an.
- Darmselektivität: Vedolizumab bindet nur α4β7 und verhindert dessen Bindung an MAdCAM-1 im Darmendothel, deshalb wird nur das Homing in den Darm blockiert.
- Zytokinachse: Mirikizumab bindet p19 und hemmt nur IL-23 und damit die Th17-Achse, p40-Antikörper wie Ustekinumab hemmen zusätzlich IL-12.
- S1P-Prinzip: Etrasimod internalisiert S1P₁ als funktioneller Antagonist, Lymphozyten bleiben im Lymphknoten, oral und ohne Titration.
- Kinetik: Antikörper werden i.v. induziert und s.c. erhalten, haben Halbwertszeiten von Wochen und kein CYP-Risiko; Etrasimod wird über CYP2C8, 2C9 und 3A4 abgebaut.
- Sicherheit: Vedolizumab hat kaum systemische Infektionen und kein PML-Signal; Etrasimod verursacht Bradykardie, Makulaödem, Lymphopenie und ist teratogen.
- Vor Beginn: Infektionen und Tuberkulose ausschließen, Lebendimpfungen vorher geben, bei Etrasimod EKG und kardiale Kontraindikationen prüfen.
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Überblick
Biologika und Small Molecules bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) greifen gezielt in Zytokinsignale oder in die Einwanderung von Lymphozyten in die Darmschleimhaut ein. Zusammen bilden sie die Advanced Therapies: zielgerichtete Arzneistoffe für die mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa und den Morbus Crohn, wenn 5-ASA, Glucocorticoide oder Thiopurine nicht ausreichen oder nicht vertragen werden.
- Anti-TNF: breite Zytokinblockade, rascher Wirkeintritt → TNF-α-Antagonisten
- Anti-Integrin: blockiert die Einwanderung von Lymphozyten in den Darm, darmselektiv
- Anti-IL-12/23 und Anti-IL-23: hemmen die Th17-Achse; Ustekinumab, Risankizumab, Guselkumab → Interleukin-Inhibitoren
- JAK-Inhibitoren: oral, hemmen intrazellulär viele Zytokinsignale → JAK-Inhibitoren
- S1P-Rezeptor-Modulatoren: oral, halten Lymphozyten im Lymphknoten zurück
Typischer Vertreter ist Vedolizumab, der darmselektive Anti-Integrin-Antikörper.
- Prinzip: humanisierter IgG1-Antikörper gegen α4β7-Integrin, verhindert die Bindung an MAdCAM-1
- Kinetik: i.v.-Induktion, Erhaltung i.v. oder s.c., Halbwertszeit von Wochen
- Einsatz: Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Induktion und Erhaltung
- Besonderheit: kaum systemische Immunsuppression, aber langsamer Wirkeintritt
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich nach Target (Integrin, Zytokin-Untereinheit, S1P-Rezeptor) und damit nach Molekülart: Antikörper werden parenteral gegeben, S1P-Modulatoren oral. Gemeinsam ist allen, dass sie die Rekrutierung von T-Zellen in die entzündete Mukosa drosseln.
Wirkmechanismus
Die drei Leitprinzipien setzen an verschiedenen Stationen der T-Zell-Rekrutierung an: Zytokinsignal, Endothelhaftung, Lymphknotenaustritt. Die Grundlagen der T-Zell-Differenzierung stehen bei der Immunabwehr.
Gerichtete Einwanderung von Lymphozyten in ein Gewebe: Rollen am Endothel, Aktivierung durch Chemokine, feste Adhäsion über Integrine an Endothelliganden, Diapedese. Das Integrin-Ligand-Paar bestimmt, welches Gewebe erreicht wird.
Anti-Integrin und Anti-IL-23
Das α4β7-Integrin ist ein Heterodimer auf darmspezifischen T-Gedächtniszellen. Sein Ligand MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) sitzt fast nur auf Venolen der Darmschleimhaut und des darmassoziierten Lymphgewebes. Vedolizumab erkennt nur das Heterodimer α4β7, nicht α4β1, und unterbindet so selektiv das Homing in den Darm.
IL-23 (p19 + p40) erhält Th17-Zellen, die IL-17 und IL-22 bilden, IL-12 (p35 + p40) treibt Th1-Zellen. p40-Antikörper wie Ustekinumab blockieren beide Zytokine, p19-Antikörper wie Mirikizumab nur IL-23 und damit gezielt die Th17-Achse.
S1P-Modulation
Lymphozyten verlassen den Lymphknoten entlang eines Sphingosin-1-phosphat-Gradienten. Etrasimod unterbricht diesen Weg:
- Gradient: S1P ist in Lymphe und Blut hoch, im Lymphknoten niedrig; Lymphozyten folgen ihm über S1P₁.
- Bindung: Etrasimod aktiviert S1P₁ (dazu S1P₄, S1P₅) zunächst agonistisch.
- Internalisierung: Der Rezeptor wird internalisiert und abgebaut → funktioneller Antagonismus.
- Retention: Naive und zentrale Gedächtnis-T-Zellen bleiben im Lymphknoten → Lymphozyten im Blut ↓, weniger Zellen erreichen den Darm.
JAK-Inhibitoren hemmen dagegen intrazellulär die Signale vieler Zytokinrezeptoren gleichzeitig.
Wirkungen und Anwendung
Alle Wirkstoffe senken das entzündliche Infiltrat der Mukosa, Ziel ist die Mukosaheilung. Anders als Glucocorticoide eignen sie sich für Induktion und Erhaltung.
- Indikation: mittelschwere bis schwere aktive CED bei unzureichendem Ansprechen, Wirkverlust oder Unverträglichkeit konventioneller Therapie oder eines anderen Biologikums
- Colitis ulcerosa: Vedolizumab, Mirikizumab, Etrasimod
- Morbus Crohn: Vedolizumab, Mirikizumab; Etrasimod nicht zugelassen
- Induktion und Erhaltung: Ansprechen nach der Induktion prüfen, bei Erfolg Erhaltung mit derselben Substanz
- Stellenwert: Zweitlinie, auch beim steroidrefraktären Morbus Crohn; Antikörper wie Vedolizumab in der Schwangerschaft fortführbar → CED
Pharmakokinetik
Antikörper und Small Molecules unterscheiden sich grundlegend in Applikation, Abbau und Steuerbarkeit.
- Antikörper: proteolytischer Abbau, kein CYP; FcRn-Recycling → Halbwertszeit von Wochen (Antikörper-Grundlagen)
- Applikation: i.v.-Induktion für rasch hohe Spiegel, Erhaltung s.c. per Pen (Vedolizumab alternativ i.v.)
- Immunogenität: Anti-Drug-Antikörper senken Spiegel und verursachen Wirkverlust; bei humanisierten Antikörpern gering
- Etrasimod: oral, Halbwertszeit gut ein Tag, Abbau über CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4; Lymphozyten normalisieren sich etwa zwei Wochen nach Absetzen
- Einschleichen: Ozanimod wird aufdosiert, um die Erstdosis-Bradykardie abzumildern; Etrasimod wird ohne Titration begonnen
- Wirkeintritt: Vedolizumab langsam, weil nur der Nachschub gestoppt wird und das vorhandene Infiltrat erst abgebaut werden muss
Unerwünschte Wirkungen
Klasseneffekt aller Advanced Therapies sind Infektionen; Ausmaß und Organbezug folgen dem Wirkort.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Infektionen (v. a. Atemwege) | alle |
Immunsystem |
Infusions-, Injektionsreaktionen | Antikörper |
Leber |
Transaminasenanstieg | Mirikizumab, Etrasimod |
Herz |
Bradykardie, AV-Block (Therapiebeginn) | Etrasimod |
Auge |
Makulaödem | Etrasimod |
Blut · Immunsystem |
Lymphopenie, Herpes zoster | Etrasimod |
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Natalizumab bindet die α4-Untereinheit und blockiert damit auch α4β1 (VLA-4), das an VCAM-1 im ZNS-Endothel bindet. Die T-Zell-Überwachung des ZNS fällt aus, das JC-Virus kann reaktivieren. Vedolizumab erkennt nur das Heterodimer α4β7, dessen Ligand MAdCAM-1 im Gehirn praktisch fehlt, deshalb gibt es kein PML-Signal.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Vor jeder Advanced Therapy werden Infektionen ausgeschlossen und der Impfstatus vervollständigt.
- Aktive schwere Infektionen: kontraindiziert; Tuberkulose-Screening vor Beginn, weil latente TB unter T-Zell-Hemmung reaktivieren kann
- Lebendimpfstoffe: unter Therapie meiden, vorher impfen; vor Etrasimod VZV-Status prüfen
- Etrasimod kardial: KI nach Herzinfarkt, instabiler Angina, Schlaganfall oder dekompensierter Herzinsuffizienz in den letzten sechs Monaten sowie bei AV-Block II. Grades Typ Mobitz II oder III. Grades ohne Schrittmacher; EKG vor Beginn
- Etrasimod weitere KI: Immundefizienz, aktive Malignome, schwere Leberfunktionsstörung, Schwangerschaft
- Etrasimod WW: Betablocker, Verapamil, Diltiazem, Ivabradin verstärken die Bradykardie; Fluconazol (CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer) erhöht, Rifampicin senkt die Exposition
- Antikörper: keine CYP-Wechselwirkungen; weitere Immunsuppressiva erhöhen das Infektionsrisiko
S1P-Signale steuern die embryonale Gefäßentwicklung, Etrasimod ist daher kontraindiziert, sichere Verhütung bis etwa zwei Wochen nach Absetzen. Vedolizumab kann dagegen fortgeführt werden.
Eine 32-jährige Patientin mit Colitis ulcerosa bringt ein Erstrezept über Etrasimod. Sie nimmt dauerhaft Bisoprolol und plant in drei Wochen eine Gelbfieberimpfung.
- Was ist bei Bisoprolol zu beachten?
- Kann sie die Impfung wie geplant erhalten?
Lösung anzeigen
- Etrasimod senkt zu Therapiebeginn Herzfrequenz und AV-Überleitung, weil es S1P₁ an Vorhofmyozyten anfangs aktiviert. Mit Bisoprolol addiert sich die negative Chronotropie, daher Rücksprache mit dem Arzt, EKG vor Beginn und Beratung zu Schwindel und Puls.
- Gelbfieber ist ein Lebendimpfstoff und unter Etrasimod zu meiden, weil die Lymphozyten im Lymphknoten zurückgehalten werden. Besser vor Therapiebeginn mit ausreichendem Abstand impfen, Rücksprache mit dem Arzt.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Leitprinzipien unterscheiden sich vor allem darin, wie systemisch sie das Immunsystem treffen.
| Merkmal | Vedolizumab | Mirikizumab | Etrasimod |
|---|---|---|---|
| Target | α4β7-Integrin | IL-23 (p19) | S1P₁, S1P₄, S1P₅ |
| Selektivität | darmselektiv | Th17-Achse, systemisch | systemisch, Lymphknoten |
| Applikation | i.v., dann i.v. oder s.c. | i.v., dann s.c. | oral |
| Wirkeintritt | langsam | Wochen | rasch, nach Absetzen reversibel |
| Zulassung | CU, MC | CU, MC | CU |
| Sicherheit | wenige systemische Infektionen | Infektionen, Leberwerte | Bradykardie, Makulaödem, teratogen |
Bei älteren oder infektgefährdeten Patienten wird Vedolizumab bevorzugt, weil es die systemische Immunüberwachung weitgehend unberührt lässt.
Teste dich
Aussage 1
Mirikizumab bindet die Untereinheit p19 und hemmt damit IL-23, aber nicht IL-12.
p19 kommt nur in IL-23 vor, p40 dagegen in IL-12 und IL-23.
Aussage 2
Vedolizumab bindet die α4-Untereinheit und blockiert dadurch auch α4β1 im zentralen Nervensystem.
Vedolizumab erkennt nur das Heterodimer α4β7, nicht α4β1. Die α4-Blockade mit Wirkung im ZNS ist das Prinzip von Natalizumab.
Aussage 3
Etrasimod ist bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zugelassen.
Etrasimod ist bei CED nur für die Colitis ulcerosa zugelassen, Vedolizumab und Mirikizumab für beide Erkrankungen.
Aussage 4
S1P-Modulatoren wirken als funktionelle Antagonisten, weil sie S1P₁ nach anfänglicher Aktivierung internalisieren.
Nach der initialen agonistischen Wirkung wird der Rezeptor internalisiert und abgebaut, Lymphozyten bleiben im Lymphknoten.
Warum?
Aussage 6
Vedolizumab wirkt rasch, weil es bereits eingewanderte Lymphozyten aus der Mukosa entfernt.
Vedolizumab stoppt nur den Nachschub neuer Lymphozyten, das vorhandene Infiltrat muss erst abgebaut werden, daher ist der Wirkeintritt langsam.
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