Direkte parenterale Thrombininhibitoren
Argatroban und Bivalirudin hemmen Thrombin direkt, ohne Antithrombin, und sind intravenöse Nischenantikoagulanzien bei HIT und PCI. Entscheidend sind die Bindungsart (univalent vs. bivalent) und der Eliminationsweg, der die Auswahl bestimmt.
Dein roter Faden
- Einordnung: Argatroban und Bivalirudin sind direkte, parenterale Thrombininhibitoren nach dem Vorbild Hirudin, intravenös, kurz wirksam und gut steuerbar.
- Mechanismus: Sie blockieren das aktive Zentrum von Thrombin ohne Antithrombin und hemmen so auch fibringebundenes Thrombin; Argatroban bindet univalent, Bivalirudin bivalent zusätzlich an Exosite I.
- HIT: Argatroban ist das Alternativantikoagulans bei HIT Typ II in therapeutischer Intensität, weil es keine Heparinstruktur hat und nicht mit PF4 reagiert.
- PCI: Bivalirudin ist bei primärer PCI des STEMI eine Alternative zu unfraktioniertem Heparin, gesteuert über die ACT.
- Elimination bestimmt Auswahl: Argatroban wird hepatisch eliminiert und passt bei Niereninsuffizienz, Bivalirudin renal und proteolytisch und passt bei Leberinsuffizienz.
- UAW und Sicherheit: Leitrisiko ist die Blutung, ein spezifisches Antidot fehlt; unter Bivalirudin droht nach Infusionsende eine akute Stentthrombose.
- Wechselwirkungen: Kombination mit anderen Antithrombotika erhöht das Blutungsrisiko, Argatroban erhöht die INR falsch bei Umstellung auf einen Vitamin-K-Antagonisten.
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Überblick
Direkte Thrombininhibitoren binden Thrombin (Faktor IIa) unmittelbar und hemmen es ohne Kofaktor, also unabhängig von Antithrombin. Anders als Heparine erfassen sie auch fibringebundenes Thrombin und reagieren nicht mit Plättchenfaktor 4 (PF4). Parenteral im Handel sind Argatroban und Bivalirudin, Vorbild ist das Blutegelprotein Hirudin. Die Stellung von Thrombin in der Gerinnung zeigt die Seite Hämostase, die Einordnung in die übrigen Klassen der Antithrombotika-Überblick.
- Wirkprinzip: reversible Blockade des aktiven Zentrums von Thrombin, ohne Antithrombin.
- Kein HIT-Risiko: keine Heparinstruktur, keine PF4-Bindung, daher keine Kreuzreaktion mit HIT-Antikörpern.
- Hauptindikationen: Argatroban bei heparininduzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II, Bivalirudin bei perkutaner Koronarintervention (PCI).
- Stellenwert: Klinik-Nischenpräparate, i.v. per Infusion, kurz wirksam und gut steuerbar.
Leitsubstanz ist Argatroban, das Alternativantikoagulans bei HIT.
- Prinzip: synthetisches L-Arginin-Derivat, univalent und reversibel am aktiven Zentrum von Thrombin.
- Kinetik: i.v.-Infusion, Halbwertszeit unter einer Stunde, hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden.
- Einsatz: Antikoagulation bei HIT Typ II in therapeutischer Intensität, Steuerung über die aPTT.
- Besonderheit: unabhängig von der Nierenfunktion, aber verlängert auch die INR.
Vertreter
Beide Vertreter hemmen Thrombin direkt und reversibel, unterscheiden sich aber in Struktur und Bindungsart. Das kleine Arginin-Derivat Argatroban besetzt nur das aktive Zentrum, das Peptid Bivalirudin ahmt Hirudin nach und bindet bivalent. Die Struktur bestimmt zugleich den Eliminationsweg.
Wirkmechanismus
Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin, aktiviert Thrombozyten über PAR-1 und verstärkt sich selbst über die Faktoren V, VIII und XI. Es trägt neben dem aktiven Zentrum zwei Bindungsstellen: Exosite I erkennt Fibrinogen und Fibrin, an Exosite II bindet Heparin.
Heparine hemmen Thrombin nur indirekt über Antithrombin. Im Gerinnsel bilden Fibrin, Thrombin und Heparin einen ternären Komplex, der das Enzym vor Antithrombin abschirmt. Direkte Inhibitoren blockieren das aktive Zentrum selbst und hemmen daher auch fibringebundenes Thrombin, das sonst im Thrombus weiter Gerinnung anstößt.
Bindet nur das aktive Zentrum, kompetitiv und reversibel. Die Arginin-Teilstruktur imitiert den Argininrest des natürlichen Substrats.
20 Aminosäuren: N-terminal D-Phe-Pro-Arg-Pro ins aktive Zentrum, über einen Tetraglycin-Spacer ein C-terminales Hirudin-Dodecapeptid an Exosite I.
Gleichzeitige Bindung eines Inhibitors an das aktive Zentrum und an Exosite I von Thrombin. Das ergibt hohe Affinität und Spezifität, bei Hirudin eine nahezu irreversible Hemmung.
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Thrombin spaltet Bivalirudin langsam selbst, und zwar an der Arg-Pro-Bindung des N-terminalen Abschnitts. Danach ist das aktive Zentrum wieder frei, und nur die schwache Bindung an Exosite I bleibt. Die Hemmung ist damit transient, anders als beim nahezu irreversibel bindenden Hirudin. Das macht Bivalirudin gut steuerbar, erklärt aber auch den raschen Wirkverlust nach Infusionsende.
Wirkungen und Anwendung
Die Hemmung von Thrombin unterbricht die Gerinnung an ihrer zentralen Stelle, daher verlängern beide Wirkstoffe alle thrombinabhängigen Tests.
- Antikoagulation: Fibrinbildung ↓, thrombininduzierte Thrombozytenaktivierung ↓ → aPTT, Prothrombinzeit und Thrombinzeit verlängert.
- HIT Typ II (Argatroban): Alternativantikoagulans in therapeutischer Intensität, weil die HIT stark prothrombotisch ist und eine Prophylaxeintensität nicht reicht. Niedermolekulare Heparine scheiden aus, weil sie mit den HIT-Antikörpern kreuzreagieren. Wegen der hepatischen Elimination auch bei schwerer Niereninsuffizienz geeignet. Diagnostik und Algorithmus: Thrombozytopenien, Antikoagulation bei HIT-assoziierter Thrombose: Thrombose und Embolie.
- PCI (Bivalirudin): Antikoagulans während der Intervention, bei primärer PCI des STEMI als Alternative zu unfraktioniertem Heparin empfohlen, beim NSTE-ACS ohne Stellenwert mehr (Akutes Koronarsyndrom). Bei HIT nur off-label, gestützt auf Fallserien.
Pharmakokinetik
Beide Wirkstoffe werden nur intravenös gegeben und wirken kurz. Sie unterscheiden sich vor allem im Eliminationsweg.
- Halbwertszeit: kurz (Argatroban unter einer Stunde, Bivalirudin etwa 25 Minuten bei normaler Nierenfunktion) → Wirkung klingt nach Infusionsstopp rasch ab.
- Argatroban: hepatisch metabolisiert (CYP3A4 in vitro, klinisch kaum relevant), biliär ausgeschieden → unabhängig von der Niere; Clearance ↓ bei Leberinsuffizienz und bei Intensivpatienten mit Leberstauung.
- Bivalirudin: proteolytisch (u. a. durch Thrombin) und renal eliminiert → kumuliert bei Niereninsuffizienz, teilweise dialysierbar.
- Monitoring: Argatroban über die aPTT (Ziel etwa das 1,5- bis 3-Fache des Ausgangswerts), Bivalirudin im Katheterlabor über die ACT (activated clotting time).
Unerwünschte Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen folgen fast vollständig aus der Gerinnungshemmung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Blut |
Blutung (häufig, Leitrisiko) | Thrombin ist zentral für Fibrinbildung und Plättchenaktivierung; bei PCI verstärkt durch Thrombozytenaggregationshemmer |
Blut |
Akute Stentthrombose (Bivalirudin) | kurze Halbwertszeit → rascher Wirkverlust nach Infusionsende, während der frische Stent noch thrombogen ist; daher Infusion nach PCI oft fortgeführt |
Immunsystem |
Überempfindlichkeit (selten) | Reaktion auf den Wirkstoff; das synthetische Peptid Bivalirudin ist weniger immunogen als Hirudin |
Ein spezifisches Antidot fehlt. Protamin wirkt nicht, weil es nur polyanionisches Heparin neutralisiert, und Idarucizumab ist ein Fab-Fragment, das ausschließlich Dabigatran bindet (Antidote der Antikoagulanzien). Bei Blutung genügt meist der Infusionsstopp dank kurzer Halbwertszeit, dazu supportive Maßnahmen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen ergeben sich aus dem Blutungsrisiko und dem jeweiligen Eliminationsweg.
- Aktive Blutung, hohes Blutungsrisiko: Klasseneffekt der Gerinnungshemmung.
- Schwere Leberinsuffizienz: kontraindiziert für Argatroban, weil es hepatisch eliminiert wird; bei eingeschränkter Leberfunktion niedrig beginnen.
- Schwere Niereninsuffizienz, Dialyse: kontraindiziert für Bivalirudin, weil es renal kumuliert; hier ist Argatroban das Mittel der Wahl.
- Andere Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika: additives Blutungsrisiko; Heparin vor Beginn absetzen, bei PCI wird die Kombination mit ASS und P2Y12-Antagonisten bewusst eingesetzt.
Argatroban verlängert auch die Prothrombinzeit, daher liegt die INR bei überlappender Gabe mit einem Vitamin-K-Antagonisten falsch hoch. Wer Argatroban nach diesem Wert absetzt, beendet die Antikoagulation zu früh: INR erst nach kurzer Argatroban-Pause kontrollieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bindungsart und Eliminationsweg trennen die beiden Vertreter und bestimmen ihre Indikation.
| Merkmal | Argatroban | Bivalirudin |
|---|---|---|
| Struktur | Arginin-Derivat, niedermolekular | synthetisches Peptid (20 AS) |
| Bindung | univalent, aktives Zentrum | bivalent, aktives Zentrum + Exosite I |
| Elimination | hepatisch, biliär | proteolytisch und renal |
| Steuerung | aPTT | ACT |
| Indikation | HIT Typ II | PCI, v. a. primäre PCI bei STEMI |
| Ungeeignet bei | schwerer Leberinsuffizienz | schwerer Niereninsuffizienz |
Oral lässt sich Thrombin mit Dabigatran hemmen, das wie Argatroban univalent am aktiven Zentrum bindet, aber renal eliminiert wird und als einziger Thrombinhemmer ein spezifisches Antidot hat.
Teste dich
Aussage 1
Argatroban benötigt Antithrombin als Kofaktor, um Thrombin zu hemmen.
Argatroban hemmt Thrombin direkt am aktiven Zentrum, unabhängig von Antithrombin. Antithrombin-abhängig sind die Heparine.
Aussage 2
Direkte Thrombininhibitoren hemmen auch fibringebundenes Thrombin im Gerinnsel.
Sie blockieren das aktive Zentrum direkt; der Heparin-Antithrombin-Komplex erreicht fibringebundenes Thrombin dagegen kaum.
Aussage 3
Protamin hebt die Wirkung von Bivalirudin auf.
Protamin neutralisiert nur das polyanionische Heparin. Für Argatroban und Bivalirudin gibt es kein spezifisches Antidot, man nutzt die kurze Halbwertszeit.
Lückentext
Warum?
Aussage 6
Argatroban wird überwiegend renal eliminiert und ist deshalb bei schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Argatroban wird hepatisch eliminiert und ist gerade bei Niereninsuffizienz geeignet. Renal eliminiert und dort kontraindiziert ist Bivalirudin.
Zuordnen
Aussage 8
Bivalirudin bindet gleichzeitig an das aktive Zentrum und an Exosite I von Thrombin.
Der N-Terminus besetzt das aktive Zentrum, das C-terminale Hirudin-Dodecapeptid bindet an Exosite I: bivalente Hemmung.
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