Natriumkanalblockierende Antiepileptika
Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepinacetat, Lamotrigin, Phenytoin und Lacosamid stabilisieren den inaktivierten Na⁺-Kanal und unterdrücken so hochfrequente Entladungen im Anfallsfokus. Für die Prüfung zählen vor allem Enzyminduktion, Autoinduktion und Epoxid-Metabolit, die typischen UAW und der Vergleich der Vertreter.
Dein roter Faden
- Einordnung: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepinacetat, Lamotrigin, Phenytoin und Lacosamid sind die Na⁺-Kanal-blockierenden Anfallssuppressiva, Haupteinsatz fokale Epilepsien.
- Mechanismus: Bevorzugte Bindung an den inaktivierten Na⁺-Kanal macht den Block frequenzabhängig, Lacosamid verstärkt die langsame Inaktivierung, Lamotrigin hemmt zusätzlich die Glutamatfreisetzung.
- Indikationen: Lamotrigin ist 1. Wahl bei fokaler Epilepsie und wirkt als einziger auch generalisiert; Carbamazepin bei Trigeminusneuralgie, Lamotrigin in der Phasenprophylaxe depressiver Episoden; Absencen und Myoklonien können sich verschlechtern.
- Kinetik: Carbamazepin bildet über CYP3A4 das aktive 10,11-Epoxid und induziert sich selbst, Phenytoin hat eine nichtlineare Kinetik, Lamotrigin wird glucuronidiert, Lacosamid renal eliminiert.
- UAW: dosisabhängig Schwindel, Doppelbilder und Ataxie; schwere Hautreaktionen unter Lamotrigin, Hyponatriämie unter Oxcarbazepin, Blutbildveränderungen unter Carbamazepin, Gingivahyperplasie unter Phenytoin, PR-Verlängerung unter Lacosamid.
- KI und WW: AV-Block als Kontraindikation; Carbamazepin und Phenytoin machen hormonale Kontrazeptiva unwirksam, Valproat erhöht und Estrogene senken den Lamotrigin-Spiegel.
- Vergleich: Oxcarbazepin ist dank 10-Keto-Gruppe ohne Epoxid besser verträglich, Lamotrigin bei Frauen mit Kinderwunsch bevorzugt, Phenytoin nur noch Reserve, Lacosamid interaktionsarm und i.v. verfügbar.
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Überblick
Natriumkanalblockierende Antiepileptika binden zustandsabhängig an spannungsgesteuerte Na⁺-Kanäle zentraler Neurone und unterdrücken so die hochfrequenten, repetitiven Entladungen, die einen Anfall tragen. Sie sind die größte Mechanismusgruppe der Anfallssuppressiva, neben Calciumkanalblockern, GABAergen Stoffen und SV2A-Liganden.
- Prinzip: bevorzugte Blockade des inaktivierten Kanals, daher bleibt normale Erregung weitgehend erhalten.
- Haupteinsatz: fokale Epilepsien mit und ohne Übergang in bilateral tonisch-klonische Anfälle.
- Grenze: bei genetisch generalisierten Epilepsien oft unwirksam oder verschlechternd; Ausnahme ist Lamotrigin.
- Stellenwert: Lamotrigin ist heute 1. Wahl bei fokaler Epilepsie, Carbamazepin und Phenytoin sind wegen Enzyminduktion und Verträglichkeit nicht mehr initial empfohlen.
Typischer Vertreter und Bezugssubstanz aller Vergleiche ist Carbamazepin.
- Prinzip: trizyklisches Iminostilben (strukturverwandt mit Imipramin), stabilisiert die schnelle Inaktivierung des Na⁺-Kanals.
- Kinetik: CYP3A4 bildet das aktive Carbamazepin-10,11-epoxid; Autoinduktion und starke Induktion fremder Substrate.
- Einsatz: fokale Epilepsie (nicht mehr initial), Trigeminusneuralgie, bipolare Störung als Reserve.
- Besonderheit: Hyponatriämie, Leukopenie, HLA-assoziierte schwere Hautreaktionen.
Vertreter
Alle Vertreter binden am Na⁺-Kanal; sie unterscheiden sich nach Struktur und Metabolismus, nach der Inaktivierungsform, die sie stabilisieren, und nach ihrem Interaktionspotenzial. Oxcarbazepin und Eslicarbazepinacetat sind Carbamazepin-Abkömmlinge, die als Prodrugs ohne Epoxid-Weg auskommen.
Wirkmechanismus
Spannungsgesteuerte Na⁺-Kanäle wechseln zwischen Ruhezustand, offenem und inaktiviertem Zustand. Die Antiepileptika binden ähnlich wie Lokalanästhetika in der Pore, aber mit weit höherer Affinität zum inaktivierten Zustand, und verzögern die Rückkehr in den aktivierbaren Ruhezustand.
- Fokus: Neurone im Anfallsherd sind depolarisiert und feuern hochfrequent, viele Kanäle sind ständig inaktiviert.
- Bindung: Der Arzneistoff besetzt bevorzugt diese inaktivierten Kanäle und hält sie in diesem Zustand fest.
- Frequenzabhängigkeit: Je häufiger ein Neuron feuert, desto mehr Kanäle akkumulieren im Block.
- Folge: Repetitive Entladungen und die Ausbreitung des Anfalls brechen ab, niederfrequente Aktionspotenziale bleiben weitgehend unbeeinflusst.
Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin und Lamotrigin verstärken die schnelle Inaktivierung (Millisekunden). Lacosamid fördert dagegen die langsame Inaktivierung, in die der Kanal erst bei anhaltender Depolarisation über Sekunden übergeht; es dämpft so gezielt dauerhaft depolarisierte Neurone. Lamotrigin hemmt präsynaptisch zusätzlich die Glutamatfreisetzung, was seine breitere Wirkung bis in generalisierte Epilepsien mit erklären dürfte.
Antwort anzeigen
Sie binden bevorzugt an inaktivierte Kanäle. Normal und niederfrequent feuernde Neurone erholen sich zwischen zwei Aktionspotenzialen, der Block baut sich kaum auf. Im depolarisierten, hochfrequent feuernden Fokus akkumuliert er dagegen. Bei zu hohen Spiegeln werden auch normale Neurone in Kleinhirn und Okulomotorik gehemmt, daher Ataxie und Doppelbilder; am Herzen nutzen die Klasse-I-Antiarrhythmika dasselbe Prinzip.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist antikonvulsiv: Die Stoffe verhindern Entstehung und Ausbreitung fokaler Anfälle, erreichen aber die thalamokortikalen Generatoren von Absencen nicht.
- Fokale Epilepsien: Hauptindikation aller Vertreter; Lamotrigin 1. Wahl, Lacosamid und Oxcarbazepin als Alternativen (Epilepsie).
- Generalisierte Epilepsien: nur Lamotrigin, v. a. bei tonisch-klonischen Anfällen, schwächer bei Absencen.
- Status epilepticus: Phenytoin und Lacosamid i.v. in der zweiten Stufe (Status epilepticus).
- Bipolare Störung: Lamotrigin zur Prophylaxe depressiver Episoden, Carbamazepin als Reserve, wenn Lithium nicht möglich ist (Bipolare Störung).
- Trigeminusneuralgie: Carbamazepin Mittel der Wahl; bei anderen neuropathischen Schmerzen nur im Einzelfall.
- Verschlechterung: Carbamazepin, Oxcarbazepin und Phenytoin können Absencen und Myoklonien provozieren, Lamotrigin Myoklonien; daher nicht bei unklassifizierter Epilepsie.
Pharmakokinetik
Metabolismus und Enzyminduktion unterscheiden die Vertreter am stärksten und bestimmen ihr Interaktionspotenzial (Biotransformation).
- Carbamazepin: CYP3A4 oxidiert die 10,11-Doppelbindung zum Carbamazepin-10,11-epoxid, einem aktiven Metaboliten, der zu ZNS-UAW beiträgt; Abbau durch Epoxidhydrolase. Induziert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, UGT und P-Glykoprotein.
- Phenytoin: Abbau über sättigbares CYP2C9 und CYP2C19, daher nichtlineare Kinetik (Michaelis-Menten); hohe Plasmaeiweißbindung, starker Induktor.
- Oxcarbazepin, Eslicarbazepinacetat: Reduktion bzw. Esterhydrolyse zur Wirkform Licarbazepin (Monohydroxy-Derivat), dann Glucuronidierung; kein Epoxid, nur schwache CYP3A4-Induktion.
- Lamotrigin: Glucuronidierung über UGT1A4, selbst kein Induktor.
- Lacosamid: überwiegend renal, geringe Eiweißbindung, kaum CYP-Beteiligung.
- Spiegelkontrolle: bei Phenytoin und Carbamazepin per TDM.
Ein Arzneistoff induziert die Enzyme, die ihn selbst abbauen. Unter Carbamazepin verkürzt sich die Halbwertszeit in den ersten Wochen deutlich, die Spiegel sinken bei gleicher Dosis; deshalb niedrig beginnen und langsam steigern.
Unerwünschte Wirkungen
Klasseneffekt sind dosisabhängige ZNS-Wirkungen, weil hohe Spiegel auch normal feuernde Neurone hemmen. Daneben stehen substanzspezifische, oft immunologische UAW.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Schwindel, Doppelbilder, Ataxie, Nystagmus | alle |
Haut |
Exanthem bis SJS/TEN, DRESS | v. a. Lamotrigin, Carbamazepin, Phenytoin |
Niere |
Hyponatriämie | Oxcarbazepin > Eslicarbazepin, Carbamazepin |
Blut · Leber |
Leukopenie, selten Agranulozytose, aplastische Anämie, Transaminasenanstieg | Carbamazepin |
Mund |
Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Kleinhirnatrophie, Polyneuropathie, Osteomalazie | Phenytoin (Langzeit) |
Herz |
PR-Verlängerung, AV-Block | Lacosamid, Carbamazepin, Eslicarbazepin |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen folgen aus der kardialen Na⁺-Kanal-Blockade und der Hämatotoxizität, die meisten Wechselwirkungen aus der Enzyminduktion.
- AV-Block II./III. Grades, Erregungsleitungsstörungen: Carbamazepin, Phenytoin, Lacosamid, Eslicarbazepin, weil sie die Überleitung verzögern.
- Carbamazepin zusätzlich: Knochenmarkdepression, akute Porphyrie, MAO-Hemmer (trizyklische Struktur); vorher HLA-B*15:02 bei Patienten asiatischer Herkunft bestimmen (Pharmakogenetik).
- Enzyminduktion: Carbamazepin und Phenytoin senken die Spiegel vieler Substrate (hormonale Kontrazeptiva, DOAK, Vitamin-K-Antagonisten, Ciclosporin, andere Antiepileptika).
- Valproat erhöht Lamotrigin: Hemmung der Glucuronidierung, Spiegel etwa verdoppelt, Exanthemrisiko steigt (Valproat).
- Estrogene senken Lamotrigin: Ethinylestradiol und Schwangerschaft induzieren UGT1A4.
- Teratogenität: Lamotrigin mit dem geringsten Risiko, Carbamazepin (Neuralrohrdefekte) und Phenytoin (fetales Hydantoin-Syndrom) höher, Valproat am höchsten.
Carbamazepin, Phenytoin und hochdosiert Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin machen orale hormonale Kontrazeptiva unzuverlässig, noch Wochen nach dem Absetzen. Nötig ist eine induktionsunabhängige Methode.
Eine 24-jährige Patientin ist unter Lamotrigin seit einem Jahr anfallsfrei. Sie legt ein Rezept über ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol vor.
- Was ist pharmakokinetisch zu erwarten?
- Was empfehlen Sie?
Lösung anzeigen
- Ethinylestradiol induziert UGT1A4, der Lamotrigin-Spiegel sinkt deutlich, das Anfallsrisiko steigt. In der hormonfreien Woche steigt er wieder an, Schwindel und Doppelbilder sind möglich.
- Rücksprache mit der Ärztin: Spiegelkontrolle und Dosisanpassung oder eine estrogenfreie Methode. Die Kontrazeption selbst bleibt sicher, weil Lamotrigin kein Enzyminduktor ist.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Wirksamkeit bei fokalen Anfällen ist ähnlich, die Wahl entscheiden Kinetik, Interaktionen und Langzeitverträglichkeit.
| Carbamazepin | Oxcarbazepin | Lamotrigin | Phenytoin | Lacosamid | |
|---|---|---|---|---|---|
| Induktion | stark | schwach | keine | stark | keine |
| Kinetik | Autoinduktion, Epoxid | Prodrug, kein Epoxid | UGT, empfindlich für Valproat und Estrogene | nichtlinear | renal |
| Leit-UAW | Blutbild, Hyponatriämie | Hyponatriämie | Exanthem | Gingiva, Osteopathie | PR-Verlängerung |
| i.v. | nein | nein | nein | ja | ja |
- Carbamazepin vs. Oxcarbazepin: Die 10-Keto-Gruppe verhindert die Epoxidierung, daher besser verträglich und interaktionsärmer, aber häufiger Hyponatriämie.
- Lamotrigin bei Frauen im gebärfähigen Alter: geringes Fehlbildungsrisiko, keine Induktion, auch bei generalisierten Anfällen wirksam und damit Alternative zu Valproat; Nachteil sind langsame Aufdosierung und Spiegelabfall in der Schwangerschaft.
- Phenytoin nur Reserve: geringe therapeutische Breite, Induktion, Langzeitschäden; bleibt i.v. im Status.
- Lacosamid: oral und i.v. verfügbar, schnell eindosierbar, beeinflusst andere Spiegel nicht.
Phenytoin: therapeutischer Bereich etwa 10 bis 20 mg/l, darüber zuerst Nystagmus, dann Ataxie. Wegen der Sättigungskinetik steigt der Spiegel bei kleiner Dosiserhöhung überproportional.
Teste dich
Aussage 1
Valproat erhöht den Lamotrigin-Spiegel, weil es dessen Glucuronidierung hemmt.
Valproat hemmt die UGT-vermittelte Glucuronidierung; der Lamotrigin-Spiegel steigt etwa auf das Doppelte, das Exanthemrisiko ebenfalls.
Aussage 2
Carbamazepin eignet sich gut zur Behandlung von Absencen.
Carbamazepin erreicht die Generatoren der Absencen nicht und kann Absencen und Myoklonien sogar verschlechtern. Unter den Vertretern wirkt nur Lamotrigin auch bei generalisierten Epilepsien.
Warum?
Aussage 4
Oxcarbazepin wird wie Carbamazepin zu einem aktiven 10,11-Epoxid metabolisiert.
Die 10-Keto-Gruppe verhindert die Epoxidierung. Oxcarbazepin wird zum aktiven Monohydroxy-Derivat Licarbazepin reduziert.
Lückentext
Aussage 6
Natriumkanalblockierende Antiepileptika binden bevorzugt an den Na⁺-Kanal im Ruhezustand.
Sie binden bevorzugt an den inaktivierten Kanal. Daraus folgt der frequenzabhängige Block, der vor allem hochfrequent feuernde Neurone trifft.
Aussage 7
Bei Phenytoin kann eine kleine Dosiserhöhung zu einem überproportionalen Spiegelanstieg führen.
Der Abbau über CYP2C9 und CYP2C19 ist sättigbar; im Sättigungsbereich ist die Kinetik nichtlinear.
Wer bin ich?
Zuordnen
Aussage 10
Lacosamid kann das PR-Intervall verlängern und ist bei höhergradigem AV-Block kontraindiziert.
Die Na⁺-Kanal-Blockade wirkt auch im Reizleitungssystem des Herzens und verzögert die Überleitung.
Prüferin fragt
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