Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren
Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) verbinden die Neprilysin-Hemmung durch Sacubitril mit der AT1-Blockade durch Valsartan. Den Kern bilden die Begründung, warum der Partner ein Sartan und kein ACE-Hemmer sein muss, und die Umstellung vom ACE-Hemmer.
Dein roter Faden
- Einordnung: ARNI sind die Fixkombination Sacubitril/Valsartan, einziger Vertreter, eingesetzt bei HFrEF.
- Doppelprinzip: Sacubitrilat hemmt Neprilysin, natriuretische Peptide steigen und wirken über cGMP vasodilatierend und natriuretisch, Valsartan blockiert zugleich den AT1-Rezeptor.
- Partnerwahl: Neprilysin-Hemmung allein lässt Angiotensin II steigen, ein ACE-Hemmer würde Bradykinin zusätzlich stauen, deshalb ein Sartan, das den ACE-vermittelten Bradykininabbau intakt lässt.
- Indikation: HFrEF als prognoseverbessernder Ersatz für den ACE-Hemmer, zur Verlaufskontrolle NT-proBNP statt BNP, weil BNP Neprilysin-Substrat ist.
- Kinetik: Sacubitril ist ein Ethylester-Prodrug, Sacubitrilat wird renal eliminiert, beide Partner liegen als 1:1-Natriumsalzkomplex vor.
- UAW: Hypotonie, Hyperkaliämie und Kreatininanstieg aus der RAAS-Blockade, Angioödem aus dem Bradykinin-Anstieg, fetotoxisch.
- KI und WW: nie mit ACE-Hemmer, Umstellungspause 36 Stunden, Angioödem in der Vorgeschichte, Schwangerschaft, Aliskiren, Vorsicht mit Kalium, MRA, NSAR und Lithium.
Überblick
Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) kombinieren die Hemmung der Endopeptidase Neprilysin mit einer Blockade des AT1-Rezeptors. So steigen die gefäßerweiternden, natriuretischen Peptide, während die Gegenregulation über Angiotensin II blockiert bleibt.
- Doppelprinzip: stärkt ein protektives System (natriuretische Peptide) und hemmt zugleich das RAAS. Darin unterscheiden sich ARNI von reinen ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten.
- Einziger Vertreter: Sacubitril/Valsartan als Fixkombination.
- Indikation: symptomatische chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF).
- Stellenwert: prognoseverbessernd, als Ersatz für den ACE-Hemmer innerhalb der Kombinationstherapie.
Leitsubstanz der Klasse ist Sacubitril, das nur in fixer Kombination mit Valsartan verfügbar ist.
- Prinzip: Prodrug, dessen aktiver Metabolit Sacubitrilat Neprilysin hemmt
- Kinetik: Esterspaltung zu Sacubitrilat, überwiegend renal eliminiert, kaum CYP-Metabolismus
- Einsatz: HFrEF, immer zusammen mit Valsartan
- Besonderheit: Kombination mit ACE-Hemmern kontraindiziert (Angioödem)
Vertreter
Die Klasse besteht in Deutschland aus einer einzigen Fixkombination: Sacubitril/Valsartan. Der Neprilysin-Hemmer ist allein nicht im Handel, weil er ohne AT1-Blockade die Gegenregulation über Angiotensin II nicht verhindert. Valsartan als Einzelsubstanz gehört zu den AT1-Antagonisten.
Wirkmechanismus
Neprilysin (neutrale Endopeptidase) ist eine membranständige, zinkabhängige Metalloprotease in Niere, Endothel und Myokard. Sie baut vasoaktive Peptide ab (zur Physiologie der natriuretischen Peptide: RAAS).
- Neprilysin-Hemmung: Sacubitrilat bindet an das Zinkzentrum → Abbau von ANP, BNP und CNP ↓.
- Natriuretische Peptide ↑: Guanylatcyclase-Rezeptor (NPR-A) → cGMP ↑ → Vasodilatation, Natriurese, Renin- und Aldosteronfreisetzung ↓, Sympathikus ↓.
- Unerwünschter Nebeneffekt: Neprilysin baut auch Angiotensin II, Bradykinin und Substanz P ab → auch diese steigen.
- AT1-Blockade durch Valsartan: hebt die Wirkung des angestiegenen Angiotensin II auf → Vasokonstriktion, Aldosteronfreisetzung und Remodeling ↓.
Damit ist die Partnerwahl begründet: Ein ACE-Hemmer würde Angiotensin II zwar senken, aber Bradykinin zusätzlich stauen. ACE (Kininase II) und Neprilysin sind die beiden Hauptabbauwege von Bradykinin, ihre gleichzeitige Hemmung erhöht das Angioödemrisiko stark. Ein Sartan wirkt erst am Rezeptor und lässt den ACE-vermittelten Bradykininabbau intakt.
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Neprilysin baut neben den natriuretischen Peptiden auch Angiotensin II ab. Unter alleiniger Hemmung steigt Angiotensin II an und macht Vasodilatation und Natriurese über AT1-vermittelte Vasokonstriktion und Aldosteronfreisetzung teilweise zunichte. Erst die AT1-Blockade macht den Peptideffekt nutzbar und ergänzt ihn um die RAAS-Hemmung.
Neprilysin-Hemmung nur mit AT1-Blocker, nie mit ACE-Hemmer: Peptide hoch, Angiotensin II blockiert, Bradykinin-Abbau über ACE erhalten.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen addieren sich aus cGMP-vermittelten Peptideffekten und AT1-Blockade. Beide entlasten das insuffiziente Herz.
- Natriurese und Diurese: Na⁺-Rückresorption im Sammelrohr ↓ und Aldosteron ↓ → Volumen und Vorlast ↓.
- Vasodilatation: cGMP in der glatten Gefäßmuskulatur plus fehlende Angiotensin-II-Wirkung → Nachlast und Blutdruck ↓.
- Antifibrotisch, Anti-Remodeling: cGMP und AT1-Blockade hemmen Fibroblastenproliferation und Myokardhypertrophie.
- Indikation HFrEF: Ersatz für den ACE-Hemmer, vor allem wenn Patienten unter ACE-Hemmer, Betablocker und MRA symptomatisch bleiben; laut Zulassung auch initial anstelle von ACE-Hemmer oder Sartan (Stellenwert: Herzinsuffizienz).
- Therapiekontrolle: BNP ist Neprilysin-Substrat und steigt unter ARNI, ohne dass sich die Herzinsuffizienz verschlechtert. NT-proBNP ist kein Substrat und bleibt als Verlaufsmarker aussagekräftig.
Pharmakokinetik
Beide Partner liegen in einem gemeinsamen Kristallgitter vor, was die Kinetik prägt.
- Komplex: Sacubitril und Valsartan als supramolekularer Natriumsalzkomplex im Molverhältnis 1:1, kein bloßes Gemisch. Valsartan ist daraus besser bioverfügbar als aus Monopräparaten, daher nicht wirkstärkengleich austauschbar.
- Prodrug: Sacubitril ist ein Ethylester, der die Resorption verbessert. Esterasen (Carboxylesterase 1) spalten ihn zur aktiven Dicarbonsäure Sacubitrilat.
- Elimination: Sacubitrilat überwiegend renal, Valsartan überwiegend biliär; geringe CYP-Beteiligung.
- Transporter: Sacubitril hemmt OATP1B1/1B3 → Spiegel von Statinen wie Atorvastatin können steigen.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen aus Vasodilatation, RAAS-Blockade und dem Anstieg von Bradykinin. Deshalb niedrig beginnen und unter Kontrolle von Blutdruck, Kalium und Kreatinin langsam steigern.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Gefäße |
Hypotonie, Schwindel (häufig) | Peptid-Vasodilatation plus AT1-Blockade, stärker als unter ACE-Hemmer |
Niere |
Hyperkaliämie | Aldosteron ↓ durch AT1-Blockade, additiv mit MRA |
Niere |
Kreatininanstieg | Angiotensin II hält die efferente Arteriole eng, Wegfall senkt den Filtrationsdruck |
Immunsystem |
Angioödem (selten) | Bradykinin und Substanz P ↑ durch Neprilysin-Hemmung |
Atmung |
Reizhusten (seltener als bei ACE-Hemmer) | Bradykininabbau über ACE bleibt erhalten |
Schwangerschaft |
Fetotoxizität | RAAS-Blockade stört die fetale Nierenentwicklung |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Kontraindikationen ergeben sich aus dem Bradykinin-Anstieg und der RAAS-Blockade.
- ACE-Hemmer: gleichzeitig kontraindiziert, Umstellung nur mit Pause (siehe unten).
- Angioödem in der Vorgeschichte: unter ACE-Hemmer oder Sartan sowie hereditär oder idiopathisch, weil Bradykinin weiter ansteigt.
- Schwangerschaft: fetotoxisch, im 2. und 3. Trimenon kontraindiziert.
- Aliskiren: bei Diabetes oder eGFR < 60 ml/min/1,73 m² kontraindiziert (duale RAAS-Blockade, Reninhemmer).
- Schwere Leberinsuffizienz, Cholestase: Valsartan wird biliär eliminiert.
- Kalium: Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika und MRA → Hyperkaliämie, Kalium kontrollieren.
- NSAR: Wirkung ↓ und Nierenfunktion gefährdet (wie bei ACE-Hemmern).
- Lithium: renale Clearance ↓ → Lithiumspiegel ↑.
ACE-Hemmer und ARNI nie zusammen und nie überlappend geben, weil die doppelte Hemmung des Bradykininabbaus Angioödeme auslöst. Die Umstellungspause beträgt 36 Stunden nach der letzten ACE-Hemmer-Dosis, damit der ACE-Hemmer weitgehend eliminiert ist.
Teste dich
Aussage 1
Die Hyperkaliämie unter ARNI geht vor allem auf die Neprilysin-Hemmung zurück.
Ursache ist die AT1-Blockade durch Valsartan, die die Aldosteronfreisetzung senkt. Additiv wirken MRA und Kaliumpräparate.
Lückentext
Aussage 3
Unter Sacubitril/Valsartan eignet sich BNP besser als NT-proBNP zur Verlaufskontrolle.
BNP ist Neprilysin-Substrat und steigt unter ARNI pharmakologisch an. Richtig: NT-proBNP ist kein Substrat und bleibt aussagekräftig.
Warum?
Aussage 5
Sacubitril ist ein Ethylester-Prodrug, das durch Esterasen zu Sacubitrilat aktiviert wird.
Der Ester verbessert die Resorption, Carboxylesterase 1 spaltet ihn zur aktiven Dicarbonsäure Sacubitrilat.
Aussage 6
Neprilysin baut auch Angiotensin II ab, deshalb steigt Angiotensin II unter alleiniger Neprilysin-Hemmung an.
Dieser Anstieg würde die Peptidwirkung teilweise aufheben, darum wird Sacubitril mit dem AT1-Antagonisten Valsartan kombiniert.
Zuordnen
Aussage 8
Reizhusten ist unter ARNI seltener als unter ACE-Hemmern, weil der Bradykininabbau über ACE erhalten bleibt.
Valsartan hemmt ACE nicht, Bradykinin wird weiter über ACE abgebaut. Angioödeme bleiben dennoch möglich, weil Neprilysin gehemmt ist.
Prüferin fragt
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