Gallensäuren und Gallentherapeutika
Gallentherapeutika greifen bei cholestatischen Lebererkrankungen und Cholesterinsteinen in den Gallensäurehaushalt ein. Den Kern bilden die hydrophile Ursodeoxycholsäure als Erstlinie der primär biliären Cholangitis und die Zweitlinienprinzipien FXR- und PPAR-Agonismus.
Dein roter Faden
- Prinzip: UDCA ist das hydrophile 7β-Epimer der Chenodeoxycholsäure und verdrängt toxische hydrophobe Gallensäuren aus dem Pool.
- Mechanismus UDCA: Zytoprotektion, Choleresis über Exportpumpen und Bicarbonat-Schutzschirm, Senkung der Cholesterinsättigung der Galle.
- Indikationen: PBC als lebenslange Erstlinie, Cholelitholyse kleiner Cholesterinsteine, Schwangerschaftscholestase.
- Zweitlinie: FXR- und PPAR-Agonisten hemmen CYP7A1 und damit die Gallensäuresynthese; heute Elafibranor und Seladelpar, die EU-Zulassung von Obeticholsäure ist widerrufen.
- UAW: UDCA sehr gut verträglich (weicher Stuhl), Obeticholsäure Pruritus und Dekompensation, PPAR-Agonisten GI-Beschwerden und Myalgien.
- Grenzen der Litholyse: nur nicht verkalkte Cholesterinsteine bei funktionsfähiger Gallenblase, monatelange Therapie, häufige Rezidive.
- KI und WW: Gallengangsverschluss, akute Cholezystitis, dekompensierte Zirrhose; Austauscherharze und Antazida binden UDCA, daher zeitversetzt einnehmen.
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Überblick
Gallentherapeutika verändern Zusammensetzung, Fluss und Synthese der Galle: Die hydrophile Ursodeoxycholsäure (UDCA) ersetzt toxische hydrophobe Gallensäuren, FXR- und PPAR-Agonisten drosseln über nukleäre Rezeptoren die Gallensäuresynthese. Physiologie von Galle und enterohepatischem Kreislauf setzt die Seite voraus (Grundlagen des Gastrointestinaltrakts).
- Cholestatische Lebererkrankungen: UDCA ist Basistherapie der primär biliären Cholangitis (PBC), Zweitlinie sind PPAR-Agonisten.
- Gallensteine: Litholyse kleiner Cholesterinsteine, heute eine Nischenindikation neben der Cholezystektomie.
- Kein Laxans, kein Lipidsenker: Anders als Gallensäurebinder bleibt UDCA im Pool und wirkt choleretisch.
Typischer Vertreter ist die Ursodeoxycholsäure.
- Prinzip: 7β-Epimer der Chenodeoxycholsäure, hydrophil, kaum detergierend.
- Kinetik: oral, hoher hepatischer First-Pass, Konjugation mit Glycin und Taurin, enterohepatischer Kreislauf; reichert sich im Gallensäurepool an.
- Einsatz: PBC (lebenslang), Cholelitholyse, Schwangerschaftscholestase.
- Besonderheit: zur Litholyse abends einnehmen, weil die Galle nachts am stärksten cholesteringesättigt ist.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich im Angriffspunkt: UDCA wirkt physikochemisch über den Gallensäurepool, die neueren Wirkstoffe als Agonisten nukleärer Rezeptoren. Gemeinsam ist allen, dass sie die Belastung der Cholangiozyten und Hepatozyten mit toxischen Gallensäuren senken. Der FXR-Agonist Obeticholsäure ist in der EU nicht mehr zugelassen und steht nur noch für das Prinzip.
Wirkmechanismus
UDCA wirkt über eine Verschiebung des Gallensäurepools. Hydrophobe Gallensäuren wie Chenodeoxycholsäure und Deoxycholsäure lösen Membranlipide heraus und lösen Apoptose aus; UDCA verdrängt sie kompetitiv aus der ileal Rückresorption und wird selbst dominante Gallensäure.
- Zytoprotektion: Gemischte Mizellen mit UDCA sind weniger detergierend, Membranen und Mitochondrien von Hepatozyten bleiben stabil.
- Choleresis: UDCA fördert den Einbau von Exportpumpen (BSEP, MRP2) in die kanalikuläre Membran und die Bicarbonatsekretion der Cholangiozyten (Bicarbonat-Schutzschirm).
- Senkung der Cholesterinsättigung: weniger biliäre Cholesterinsekretion und intestinale Resorption, dazu Abtransport von Cholesterin in einer flüssig-kristallinen Phase, daher lösen sich Cholesterinsteine langsam auf.
Der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) ist ein nukleärer Gallensäuresensor in Leber und Ileum. Seine Aktivierung induziert in der Leber SHP, im Ileum FGF19; beide hemmen CYP7A1, das Schrittmacherenzym der Gallensäuresynthese aus Cholesterin. Zugleich steigt der Export über BSEP und OSTα/β. Obeticholsäure (6α-Ethyl-Chenodeoxycholsäure) aktiviert FXR viel stärker als die natürliche Muttersubstanz.
PPAR-Agonisten senken ebenfalls die CYP7A1-Expression und induzieren den Phospholipid-Transporter MDR3 (ABCB4). Mehr Phospholipid in der Galle bindet freie Gallensäuren in Mischmizellen und entschärft sie, hinzu kommt eine antiinflammatorische Wirkung. Das Prinzip entspricht dem der Fibrate.
Antwort anzeigen
In der UDCA steht die 7-Hydroxygruppe β-ständig statt α-ständig. Damit fehlt die klar hydrophile α-Seite des Steroidgerüsts, das Molekül ist insgesamt hydrophiler und deutlich weniger amphiphil. Es wirkt daher kaum als Detergens und schädigt Membranen nicht, verdrängt aber im Pool die hydrophoben, zytotoxischen Gallensäuren.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikationen folgen aus Zytoprotektion, Choleresis und gesenkter Cholesterinsättigung.
Chronische Autoimmunerkrankung mit Zerstörung kleiner intrahepatischer Gallengänge, meist bei Frauen, mit antimitochondrialen Antikörpern; unbehandelt Progression zur Leberzirrhose.
- PBC, Erstlinie: UDCA lebenslang, verbessert Laborwerte und Transplantat-freies Überleben; Kontrolle des Ansprechens über alkalische Phosphatase und Bilirubin.
- PBC, Zweitlinie: bei unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit Elafibranor oder Seladelpar zusätzlich bzw. als Monotherapie, Bezafibrat off-label; auch bei PBC-Rekurrenz nach Lebertransplantation.
- Cholelitholyse: medikamentöse Auflösung von Gallensteinen, nur bei kleinen, nicht verkalkten Cholesterinsteinen in funktionsfähiger Gallenblase; dauert Monate, Rezidive nach Absetzen häufig.
- Schwangerschaftscholestase: UDCA lindert Pruritus und senkt die Gallensäuren im Serum.
- Juckreiz bei Cholestase: zusätzlich Colestyramin.
Unerwünschte Wirkungen
UDCA ist sehr gut verträglich, weil sie physiologisch ist und nicht detergierend wirkt. Die Rezeptoragonisten haben spürbarere UAW, die sich teils aus dem Target ableiten.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Magen-Darm |
weicher Stuhl, Diarrhö | UDCA |
Leber |
Steinverkalkung (selten) | UDCA |
Haut |
Pruritus, dosisabhängig | Obeticholsäure |
Stoffwechsel |
HDL-Abfall | Obeticholsäure |
Leber |
hepatische Dekompensation | Obeticholsäure |
Magen-Darm |
Bauchschmerz, Übelkeit, Diarrhö | Elafibranor, Seladelpar |
Muskel |
Myalgien, CK-Anstieg | PPAR-Agonisten |
Für Obeticholsäure ließ sich der klinische Nutzen in Bestätigungsstudien nicht belegen; die bedingte EU-Zulassung wurde widerrufen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen der Litholyse ergeben sich daraus, dass UDCA nur Cholesterin löst und auf eine durchgängige Galle angewiesen ist.
- Verkalkte oder Pigmentsteine: werden nicht aufgelöst.
- Akute Cholezystitis, Cholangitis, Gallengangsverschluss: UDCA kann nicht in die Galle gelangen, Choleresis verschärft den Stau.
- Nicht funktionsfähige Gallenblase, häufige Koliken: Litholyse sinnlos bzw. zu langsam.
- Dekompensierte Zirrhose: keine FXR- oder PPAR-Agonisten, Risiko des Leberversagens.
- Austauscherharze, aluminiumhaltige Antazida: binden UDCA im Darm, daher zeitlicher Abstand von etwa zwei Stunden.
- Estrogene, Fibrate (Clofibrat-Typ): erhöhen die Cholesterinsättigung der Galle und konterkarieren die Litholyse.
- Ciclosporin: UDCA kann die Resorption steigern, Spiegel kontrollieren.
- Statine + PPAR-Agonisten: additives Myopathierisiko.
Eine Patientin mit PBC nimmt seit Jahren Ursodeoxycholsäure. Wegen quälenden Juckreizes verordnet der Arzt zusätzlich Colestyramin. Sie möchte beides morgens zusammen einnehmen.
- Was spricht gegen die gemeinsame Einnahme?
- Wie beraten Sie zur Einnahme?
Lösung anzeigen
- Colestyramin ist ein Anionenaustauscher und bindet Gallensäuren im Darm, auch die zugeführte UDCA. Bei gleichzeitiger Einnahme wird UDCA kaum resorbiert und der Gallensäurepool nicht mehr ausgetauscht, die PBC-Therapie verliert ihre Wirkung.
- Die Einnahme zeitlich trennen, mit einem Abstand von etwa zwei Stunden, UDCA zuerst. So bleibt die Basistherapie wirksam, während der Austauscher die juckreizauslösenden Gallensäuren bindet.
Unterschiede innerhalb der Klasse
UDCA bleibt bei PBC die Basis, weil sie günstig, sicher und prognostisch belegt ist. Spricht die alkalische Phosphatase nicht ausreichend an, kommen Rezeptoragonisten hinzu, die an einem anderen Punkt ansetzen.
| Merkmal | UDCA | Obeticholsäure | Elafibranor | Seladelpar |
|---|---|---|---|---|
| Target | Gallensäurepool | FXR | PPARα/δ | PPARδ |
| Linie bei PBC | Erstlinie | Zweitlinie (historisch) | Zweitlinie | Zweitlinie |
| Pruritus | neutral | verstärkt | neutral | eher gelindert |
| Status EU | zugelassen | Zulassung widerrufen | bedingt zugelassen | bedingt zugelassen |
Der Wechsel vom FXR- zum PPAR-Prinzip erklärt sich vor allem durch die bessere Verträglichkeit, insbesondere beim Juckreiz, dem führenden Symptom der PBC.
Teste dich
Aussage 1
Verkalkte Gallensteine lassen sich mit Ursodeoxycholsäure gut auflösen.
Falsch: UDCA löst nur nicht verkalkte Cholesterinsteine; Verkalkung ist eine Kontraindikation der Litholyse.
Lückentext
Aussage 3
Ursodeoxycholsäure ist das 7β-Epimer der Chenodeoxycholsäure.
Die β-ständige 7-Hydroxygruppe macht UDCA hydrophil und kaum detergierend.
Aussage 4
Typische unerwünschte Wirkung von Obeticholsäure ist ein dosisabhängiger Pruritus.
Der FXR-vermittelte Juckreiz ist die führende UAW, dazu HDL-Abfall und Dekompensation bei fortgeschrittener Zirrhose.
Aussage 5
Die Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors steigert über CYP7A1 die Gallensäuresynthese.
Falsch: FXR induziert SHP und FGF19, die CYP7A1 hemmen. Die Gallensäuresynthese sinkt.
Warum?
Aussage 7
Seladelpar ist ein selektiver PPARδ-Agonist, Elafibranor ein dualer PPARα/δ-Agonist.
Beide sind Zweitlinie bei PBC und unterscheiden sich in der Subtypselektivität.
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