COMT-Hemmer
COMT-Hemmer bremsen den peripheren Abbau von Levodopa zu 3-O-Methyldopa und verlängern so die Wirkung jeder Levodopa-Dosis. Den Kern bilden der Ausweichabbauweg unter Decarboxylasehemmung, der Einsatz bei End-of-dose-Fluktuationen und der Vergleich von Entacapon, Opicapon und Tolcapon.
Dein roter Faden
- Einordnung: COMT-Hemmer sind Nitrocatechole ohne eigene dopaminerge Wirkung und werden nur zusammen mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer gegeben.
- Ausweichabbau: Unter DDC-Hemmung wird die COMT zum Hauptabbauweg von Levodopa, sie bildet 3-O-Methyldopa.
- Levodopa-Kinetik: Die Hemmung verlängert Halbwertszeit und AUC von Levodopa, glättet die Spiegel und senkt 3-O-Methyldopa als Konkurrenten am LAT1 der Blut-Hirn-Schranke.
- Einsatz: End-of-dose-Fluktuationen beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom, Off-Zeit sinkt, oft als Dreierkombination mit Levodopa und Carbidopa.
- UAW: Dyskinesien und Übelkeit durch mehr Levodopa, harmlose rotbraune Harnverfärbung, Diarrhö, unter Tolcapon Hepatotoxizität durch mitochondriale Entkopplung.
- KI und WW: Phäochromozytom, nichtselektive MAO-Hemmer (hypertensive Krise), verstärkte Wirkung von Katecholaminen, Chelatbildung mit Eisen.
- Vergleich: Entacapon mit jeder Levodopa-Dosis, Opicapon einmal täglich durch feste Enzymbindung, Tolcapon auch zentral wirksam, aber wegen der Lebertoxizität nur Reserve.
Kostenlos weiterlesen mit deinem Relaxed-Konto
Lege dir ein kostenloses Konto an, dann ist das ganze 2. Staatsexamen für dich frei. Kein Abo, keine Zahlungsdaten.
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Mit bestätigter E-Mail-Adresse liest du hier gleich weiter.
Überblick
Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer (COMT-Hemmer) hemmen die Methylierung von Levodopa in der Peripherie und verlängern so die Wirkung jeder Levodopa-Dosis. Sie wirken selbst nicht dopaminerg und werden nur zusammen mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer gegeben.
- Struktur: alle Vertreter sind Nitrocatechole. Das Catechol ahmt das Substrat nach, die Nitrogruppe macht sie zu festen Bindern und schlechten Substraten.
- Wirkprinzip: rein pharmakokinetisch über Levodopa, daher allein wirkungslos.
- Indikation: End-of-dose-Fluktuationen beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom.
- Stellenwert: Add-on-Option bei Wirkfluktuationen, Tolcapon nur Reserve.
Typischer Vertreter ist Entacapon, das mit jeder Levodopa-Dosis eingenommen wird.
- Prinzip: reversibler, nur peripher wirksamer COMT-Hemmer
- Kinetik: kurze Halbwertszeit, Glucuronidierung, überwiegend biliäre Ausscheidung
- Einsatz: zu jeder Levodopa-Einnahme bei Wearing-off, auch als Fixkombination mit Levodopa und Carbidopa
- Besonderheit: rotbraune Harnverfärbung, bildet im Darm Chelate mit Eisen
Vertreter
Die drei Vertreter teilen das Nitrocatechol-Gerüst und hemmen die COMT reversibel. Sie unterscheiden sich im Wirkort (nur peripher oder auch zentral), in der Wirkdauer und in der Lebertoxizität: Entacapon und Opicapon sind die Standardoptionen, Tolcapon ist Reserve.
Wirkmechanismus
Peripher wird Levodopa vor allem durch die Dopa-Decarboxylase (DDC) abgebaut. Ist sie durch Carbidopa oder Benserazid gehemmt, wird die COMT zum Hauptabbauweg: Sie überträgt eine Methylgruppe von S-Adenosylmethionin auf die 3-OH-Gruppe des Catecholrings (Katecholaminabbau allgemein: adrenerges und dopaminerges System).
COMT-Metabolit von Levodopa ohne dopaminerge Wirkung, mit langer Halbwertszeit. Er reichert sich unter Dauertherapie an und konkurriert mit Levodopa um den Transporter für große neutrale Aminosäuren (LAT1) in Darm und Blut-Hirn-Schranke.
Die Hemmung der COMT greift an beiden Stellen an:
- COMT-Hemmung peripher: weniger Levodopa wird zu 3-O-Methyldopa methyliert.
- Kinetik: Halbwertszeit und AUC von Levodopa ↑, Talspiegel höher, Spitzen kaum → gleichmäßigere Spiegel.
- Transport: weniger 3-O-Methyldopa als Konkurrent am LAT1 → mehr Levodopa passiert die Blut-Hirn-Schranke.
- Zentral: Decarboxylierung zu Dopamin im Striatum → jede Dosis wirkt länger, Off-Phasen werden kürzer.
Entacapon und Opicapon passieren die Blut-Hirn-Schranke kaum. Das lipophilere Tolcapon (Benzophenon-Struktur) hemmt zusätzlich die zentrale COMT und damit den Abbau von Dopamin zu 3-Methoxytyramin.
Antwort anzeigen
Der limitierende Schritt liegt vor der Blut-Hirn-Schranke: Wie viel Levodopa wie lange im Plasma verfügbar ist, bestimmt das Angebot für das Gehirn. Entacapon verlängert die Plasmaverweildauer und senkt zugleich 3-O-Methyldopa, das am LAT1 mit Levodopa konkurriert. Beides erhöht und verstetigt den Levodopa-Einstrom ins ZNS, ohne dass zentral COMT gehemmt werden muss.
Wirkungen und Anwendung
COMT-Hemmer verlängern jede Levodopa-Dosis, ohne selbst Rezeptoren zu aktivieren. Daraus folgt ihr Einsatz:
- Nur mit Levodopa und DDC-Hemmer: allein wirkungslos, weil sie nur den Levodopa-Abbau bremsen.
- End-of-dose-Fluktuationen (Wearing-off): Off-Zeit ↓, On-Zeit ↑ beim fortgeschrittenen Parkinson-Syndrom; als Add-on gleichwertige Alternative zu Dopaminagonisten mit anderem UAW-Profil.
- Dreierkombination: Levodopa, Carbidopa und Entacapon in einer Tablette, weniger Tabletten bei gleicher Einnahmefrequenz.
- Parkinson-Tremor: zusammen mit Levodopa erwägbar, der Effekt ist gering.
- Levodopa-Dosis: oft reduzieren, weil jede Dosis stärker und länger wirkt.
Pharmakokinetik
Die Wirkdauer bestimmt das Einnahmeschema, und sie hängt nicht immer an der Plasmahalbwertszeit.
- Entacapon: kurze Halbwertszeit, die Hemmung klingt rasch ab → mit jeder Levodopa-Dosis einnehmen.
- Opicapon: kurze Plasmahalbwertszeit, aber sehr hohe Affinität und langsame Dissoziation vom Enzym → Hemmung über mehr als 24 Stunden, einmal täglich zur Nacht mit zeitlichem Abstand zu Levodopa.
- Tolcapon: mittlere Wirkdauer, mehrmals täglich.
- Elimination: überwiegend Glucuronidierung, Ausscheidung vorwiegend biliär.
Unerwünschte Wirkungen
Die häufigsten UAW sind verstärkte Levodopa-Wirkungen, dazu kommen substanzbedingte Effekte der Nitrocatechole.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Dyskinesien, Übelkeit, orthostatische Hypotonie, Halluzinationen | mehr Levodopa und Dopamin → Levodopa-Dosis senken |
Niere |
Rotbraune Harnverfärbung | gefärbte Nitrocatechole und Metaboliten im Urin, harmlos (v. a. Entacapon, Tolcapon) |
Magen-Darm |
Diarrhö | Mechanismus ungeklärt, teils verzögert, häufiger Absetzgrund (ausgeprägt bei Tolcapon) |
Leber |
Hepatotoxizität (Tolcapon) | Entkopplung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung → Leberversagen möglich |
ZNS |
Hyperthermie, Rigor bei abruptem Absetzen | plötzlicher Abfall der dopaminergen Stimulation → ausschleichen |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
COMT baut neben Levodopa alle Katecholamine ab. Kritisch sind daher Situationen mit viel Katecholamin.
- Phäochromozytom, Paragangliom: verzögerter Abbau der Tumorkatecholamine → hypertensive Krise.
- Malignes neuroleptisches Syndrom in der Vorgeschichte: Rezidivgefahr bei Schwankungen der dopaminergen Stimulation.
- Lebererkrankung: Leberinsuffizienz für Entacapon, Lebererkrankung oder erhöhte Transaminasen für Tolcapon.
- Katecholamine und Catechol-Arzneistoffe: Adrenalin, Noradrenalin, Dobutamin, Apomorphin → verzögerter Abbau, Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckanstieg.
- Eisen: Chelatbildung mit Entacapon → Resorption beider ↓, zeitlich versetzt einnehmen.
Nichtselektive MAO-Hemmer wie Tranylcypromin blockieren zusammen mit COMT-Hemmern beide Abbauwege der Katecholamine → hypertensive Krise, kontraindiziert. Selektive MAO-B-Hemmer sind kombinierbar.
Ein 72-jähriger Patient nimmt seit einigen Wochen Levodopa/Carbidopa/Entacapon. Er legt ein Rezept über ein Eisen(II)-Präparat vor und fragt, ob sein rotbrauner Urin gefährlich sei.
- Ist die Urinverfärbung bedenklich?
- Was beachten Sie beim Eisenpräparat?
Lösung anzeigen
- Nein. Entacapon und seine Metaboliten sind gefärbt und werden teils renal ausgeschieden, die Verfärbung ist harmlos und kein Absetzgrund.
- Eisen bildet mit dem Catechol des Entacapons Chelate und senkt die Resorption beider. Das Eisenpräparat daher mit mehreren Stunden Abstand zur Parkinson-Medikation einnehmen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Alle drei verlängern die Levodopa-Wirkung ähnlich stark. Entscheidend sind Einnahmeschema und Leberrisiko.
| Merkmal | Entacapon | Opicapon | Tolcapon |
|---|---|---|---|
| Wirkort | peripher | peripher | peripher und zentral |
| Einnahme | mit jeder Levodopa-Dosis | einmal täglich | mehrmals täglich |
| Leber | KI bei Insuffizienz | unauffällig | hepatotoxisch, Monitoring |
| Stellenwert | Standard | Standard, am besten verträglich | Reserve |
Tolcapon ist durch die zusätzliche zentrale Hemmung möglicherweise etwas wirksamer. Wegen der Hepatotoxizität bleibt es zweite Wahl, wenn Entacapon oder Opicapon nicht ausreichen, unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte.
Teste dich
Aussage 1
Die rotbraune Harnverfärbung unter Entacapon ist harmlos.
Sie entsteht durch gefärbte Nitrocatechole und deren Metaboliten im Urin und ist kein Absetzgrund.
Reihenfolge
Aussage 3
Selektive MAO-B-Hemmer sind mit COMT-Hemmern kontraindiziert.
Kontraindiziert sind nichtselektive MAO-Hemmer wie Tranylcypromin. Selektive MAO-B-Hemmer sind mit COMT-Hemmern kombinierbar.
Warum?
Zuordnen
Aussage 6
Opicapon wirkt trotz kurzer Plasmahalbwertszeit lange, weil es sehr fest an die COMT bindet und langsam dissoziiert.
Die hohe Affinität und langsame Dissoziation entkoppeln die Enzymhemmung von der Plasmakinetik, daher reicht die einmal tägliche Gabe.
Wer bin ich?
Aussage 8
3-O-Methyldopa konkurriert mit Levodopa um den Transport über die Blut-Hirn-Schranke.
Der COMT-Metabolit hat eine lange Halbwertszeit, reichert sich an und konkurriert am LAT1 in Darm und Blut-Hirn-Schranke mit Levodopa.
Aussage 9
COMT-Hemmer werden bei Wirkfluktuationen auch als Monotherapie ohne Levodopa eingesetzt.
COMT-Hemmer wirken nur über die Levodopa-Kinetik und sind allein wirkungslos. Sie werden ausschließlich zusammen mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer gegeben.
Aussage 10
Tolcapon hemmt die COMT nur peripher, Entacapon dagegen auch zentral.
Umgekehrt: Entacapon und Opicapon wirken praktisch nur peripher, das lipophilere Tolcapon hemmt zusätzlich die zentrale COMT.
Prüferin fragt
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.