Nichtsaure Analgetika
Paracetamol und Metamizol wirken analgetisch und antipyretisch, aber kaum antiphlogistisch, weil sie die COX vor allem zentral hemmen. Den Kern bilden die beiden grundverschiedenen Toxizitätsprofile: NAPQI und Leberschaden hier, Agranulozytose dort.
Dein roter Faden
- Einordnung: Nichtsaure Analgetika (Anilinderivat Paracetamol, Pyrazolon Metamizol) wirken analgetisch und antipyretisch, aber kaum antiphlogistisch, weil der hohe Peroxidtonus im Entzündungsgewebe die COX-Hemmung aufhebt und sie sich dort nicht anreichern.
- Mechanismus: Paracetamol hemmt die COX zentral als Reduktionsmittel an der Peroxidase-Stelle, dazu AM404 an TRPV1 und CB1 sowie serotonerge Hemmbahnen; Metamizol wirkt über 4-MAA und 4-AA mit COX-Hemmung, Cannabinoid-Komponente und Spasmolyse.
- Indikationen: Paracetamol bei leichten Schmerzen, Fieber, Kindern und Schwangeren, Metamizol bei starken Schmerzen, Koliken, Tumorschmerz und hohem Fieber; beide als Alternative, wenn NSAR kontraindiziert sind.
- NAPQI: Paracetamol wird überwiegend konjugiert, ein kleiner Anteil über CYP2E1 zu NAPQI; bei Überdosis erschöpft sich Glutathion, NAPQI bindet an Leberproteine und führt nach Tagen zur Leberzellnekrose, Antidot ist Acetylcystein.
- Agranulozytose: Metamizol kann dosisunabhängig und jederzeit eine Agranulozytose auslösen; bei Fieber, Halsschmerzen und Schleimhautläsionen sofort absetzen und Blutbild bestimmen, dazu Hypotonie bei schneller i.v.-Gabe und Pyrazolon-Allergie.
- Auswahl: Paracetamol bei leichten Schmerzen und Leberrisiko-freien Patienten, Metamizol bei starken und kolikartigen Schmerzen, NSAR, wenn eine Entzündung behandelt werden muss und Niere und Magen es zulassen.
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Überblick
Nichtsaure Analgetika sind analgetisch und antipyretisch wirksame Nichtopioid-Analgetika ohne Säurefunktion, die die Cyclooxygenase (COX) vorwiegend zentral hemmen. Anders als die NSAR wirken sie kaum antiphlogistisch.
- Strukturklassen: Anilinderivate (Paracetamol) und Pyrazolone (Metamizol).
- Fehlende Antiphlogese: Im entzündeten Gewebe hebt der hohe Peroxidtonus die COX-Hemmung auf, und als nicht-saure Stoffe reichern sie sich dort nicht an wie saure NSAR.
- Verträglichkeit: aus demselben Grund kaum Ulzera und Nierenschäden.
- Stellenwert: Paracetamol bei leichten Schmerzen und Fieber, Metamizol bei starken Schmerzen und Koliken, beide als Ausweichmittel, wenn NSAR kontraindiziert sind.
Typischer Vertreter ist Paracetamol, das meistverwendete Analgetikum, mit enger therapeutischer Breite.
- Prinzip: zentrale COX-Hemmung bei niedrigem Peroxidtonus, dazu der Metabolit AM404 im ZNS
- Kinetik: vorwiegend Glucuronidierung und Sulfatierung, kleiner CYP2E1-Anteil → NAPQI
- Einsatz: leichte bis mäßige Schmerzen, Fieber, Mittel der Wahl bei Kindern und in der Schwangerschaft
- Besonderheit: dosisabhängig hepatotoxisch, Antidot Acetylcystein
Vertreter
Unterschieden wird nach der Struktur: Paracetamol ist ein p-Aminophenol-Derivat, Metamizol, Propyphenazon und Phenazon sind Pyrazolone mit gemeinsamem Allergierisiko. Metamizol ist der einzige stark wirksame Pyrazolon-Vertreter, die übrigen spielen nur in Kombinations- oder Lokalpräparaten eine Rolle.
Wirkmechanismus
Beide Leitsubstanzen hemmen die COX vor allem im ZNS. Zusätzliche zentrale Mechanismen sind gut belegt, ihr Anteil an der Gesamtwirkung ist aber unvollständig geklärt.
Paracetamol konkurriert nicht wie NSAR mit Arachidonsäure, sondern wirkt an der Peroxidase-Stelle der Prostaglandin-H-Synthase als Reduktionsmittel. So verhindert es die Bildung des Tyrosylradikals, das die COX-Reaktion startet.
Konzentration von Lipidhydroperoxiden im Gewebe. Ist sie hoch (Entzündung, aktivierte Leukozyten), reoxidieren die Peroxide das Enzym und heben die reduktive Hemmung durch Paracetamol auf; im ZNS ist sie niedrig.
Weitere zentrale Komponenten von Paracetamol:
- AM404: Deacetylierung zu p-Aminophenol, im Gehirn durch die Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) mit Arachidonsäure konjugiert.
- TRPV1 und Endocannabinoide: AM404 aktiviert TRPV1 und hemmt die Anandamid-Wiederaufnahme → CB1-Aktivierung.
- Serotonerge Bahnen: Verstärkung deszendierender Hemmbahnen, 5-HT₃-Antagonisten schwächen die Analgesie ab.
Metamizol wirkt über seine Metaboliten:
- COX-Hemmung: 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) und 4-Aminoantipyrin (4-AA) hemmen die COX vorwiegend zentral, vermutlich ebenfalls über Radikalabfang.
- Cannabinoid-Komponente: Arachidonoylamide der Metaboliten aktivieren CB1.
- Spasmolyse: Relaxation glatter Muskulatur, wohl über verminderte intrazelluläre Ca²⁺-Freisetzung.
Wirkungen und Anwendung
Beide senken Fieber durch Hemmung der PGE₂-Bildung im Hypothalamus und wirken analgetisch. Metamizol ist stärker und zusätzlich spasmolytisch.
- Paracetamol: leichte bis mäßige Schmerzen, Fieber, bevorzugt bei Kindern und in der Schwangerschaft.
- Metamizol: starke akute Schmerzen, Koliken, Tumorschmerz, hohes Fieber, das auf andere Mittel nicht anspricht.
- Statt NSAR: bei Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder Ulkusanamnese, weil renale und gastrale Prostaglandine kaum gehemmt werden.
- WHO-Stufe I: Nichtopioide der Schmerztherapie, auf höheren Stufen mit Opioiden kombiniert.
- Migräne: Paracetamol in der Attackentherapie der Migräne, auch fix kombiniert mit ASS und Coffein.
Pharmakokinetik
Bei Paracetamol bestimmt ein kleiner Nebenweg der Biotransformation die Toxizität.
- Hauptwege: Glucuronidierung und Sulfatierung → inaktive, renal ausgeschiedene Konjugate.
- NAPQI: N-Acetyl-p-benzochinonimin, elektrophiler Metabolit aus CYP2E1 (auch CYP3A4), normalerweise sofort an Glutathion gebunden.
- Überdosis: Konjugation gesättigt → mehr NAPQI → Glutathion erschöpft.
- Risikofaktoren: chronischer Alkoholkonsum (CYP2E1 induziert, Glutathion vermindert), Fasten, Mangelernährung, Enzyminduktoren.
- Metamizol: Prodrug, im Darm nicht-enzymatisch zu 4-MAA hydrolysiert, hepatisch zu 4-AA demethyliert.
- Parenteral: Paracetamol als Kurzinfusion, Metamizol nur langsam i.v. wegen Blutdruckabfall.
Unerwünschte Wirkungen
Die Toxizität der beiden Leitsubstanzen ist grundverschieden: dosisabhängig an der Leber bei Paracetamol, dosisunabhängig am Knochenmark bei Metamizol.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Leber |
Leberzellnekrose bis Leberversagen (Paracetamol, Überdosis) | NAPQI bindet nach Glutathionerschöpfung kovalent an Leberproteine; nach symptomarmem Intervall Transaminasen-Maximum nach etwa drei Tagen |
Blut |
Agranulozytose (Metamizol) | vermutlich immunvermittelt, dosisunabhängig, selten |
Gefäße |
Blutdruckabfall bis Schock (Metamizol i.v.) | Vasodilatation, vor allem bei schneller Injektion |
Immunsystem · Haut |
Anaphylaxie, schwere Hautreaktionen (Pyrazolone) | Pyrazolon-Allergie, Kreuzreaktion in der Gruppe |
Blase |
Rotfärbung des Urins (Metamizol) | harmloser Metabolit Rubazonsäure |
Die Metamizol-Agranulozytose kann jederzeit auftreten, auch nach früher problemloser Einnahme. Warnzeichen sind Fieber, Halsschmerzen und Schleimhautläsionen: dann sofort absetzen und Blutbild bestimmen. Deshalb vor Therapie darüber aufklären und bei längerer Anwendung das Blutbild kontrollieren.
Ulzera, Nierenschäden und Blutungen sind dagegen selten, ein klarer Vorteil gegenüber NSAR. Unter Metamizol kommt selten eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung vor.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen folgen aus den Leitrisiken: Leber bei Paracetamol, Knochenmark und Allergie bei Metamizol.
- Paracetamol: schwere Leberschäden, chronischer Alkoholkonsum, Glutathionmangel (Mangelernährung), weil NAPQI nicht entgiftet wird.
- Metamizol: Knochenmarkstörung, Pyrazolon-Allergie oder Analgetika-Asthma, G6PD-Mangel (Hämolyse), akute hepatische Porphyrie, Säuglinge unter drei Monaten, drittes Trimenon (Verschluss des Ductus arteriosus).
- Metamizol als Induktor: induziert CYP2B6 und CYP3A4 → Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus, Bupropion, Methadon sinken.
- Paracetamol und Enzyminduktoren: mehr NAPQI; regelmäßige Einnahme kann die INR unter Vitamin-K-Antagonisten erhöhen.
- Intoxikation: Acetylcystein füllt Glutathion auf (Antidote).
Beide wirken myelotoxisch. Die Kombination kann vor allem bei älteren Menschen eine Panzytopenie auslösen und ist zu meiden.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Wahl zwischen den beiden Leitsubstanzen folgt aus Wirkstärke und Risikoprofil.
| Merkmal | Paracetamol | Metamizol |
|---|---|---|
| Analgesie | mäßig | stark |
| Spasmolyse | nein | ja |
| Hauptrisiko | Leberschaden, dosisabhängig | Agranulozytose, dosisunabhängig |
| Kinder, Schwangerschaft | Mittel der Wahl | Säuglinge und drittes Trimenon kontraindiziert |
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Metamizol verbindet starke Analgesie mit Spasmolyse der glatten Muskulatur von Harn- und Gallenwegen. NSAR wirken bei Koliken ebenfalls gut, hemmen aber die renalen Prostaglandine, was bei Volumenmangel, Niereninsuffizienz oder Ulkusanamnese riskant ist. Der Preis ist das seltene Agranulozytoserisiko und der Blutdruckabfall bei schneller i.v.-Gabe.
Teste dich
Aussage 1
Metamizol hemmt CYP3A4 und erhöht so die Spiegel von Ciclosporin und Tacrolimus.
Metamizol induziert CYP2B6 und CYP3A4, die Spiegel von Ciclosporin, Tacrolimus, Bupropion und Methadon sinken.
Warum?
Aussage 3
NAPQI entsteht beim Paracetamol-Abbau über die Glucuronidierung.
Glucuronidierung und Sulfatierung liefern inaktive Konjugate. NAPQI entsteht über CYP2E1 (auch CYP3A4) auf einem kleinen Nebenweg.
Reihenfolge
Aussage 5
Die Agranulozytose unter Metamizol ist dosisunabhängig und kann auch nach früher problemloser Einnahme auftreten.
Sie ist vermutlich immunvermittelt; deshalb Aufklärung über Warnzeichen wie Fieber, Halsschmerzen und Schleimhautläsionen.
Zuordnen
Wer bin ich?
Aussage 8
Metamizol wird bereits im Darm nicht-enzymatisch zum aktiven 4-Methylaminoantipyrin hydrolysiert.
Metamizol ist ein Prodrug; 4-MAA wird anschließend hepatisch zu 4-AA demethyliert, beide sind wirksam.
Aussage 9
Paracetamol hemmt die COX in entzündetem Gewebe kaum, weil der dort hohe Peroxidtonus seine reduktive Hemmung aufhebt.
Lipidhydroperoxide reoxidieren die Prostaglandin-H-Synthase; im ZNS mit niedrigem Peroxidtonus bleibt die Hemmung wirksam.
Aussage 10
Die Leberschädigung nach Paracetamol-Überdosis zeigt sich typischerweise innerhalb der ersten Stunden mit starkem Transaminasenanstieg.
Nach einem symptomarmen Intervall erreichen die Transaminasen ihr Maximum erst nach etwa drei Tagen.
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