Schwach wirksame Opioide
Tramadol, Tilidin/Naloxon, Codein und Dihydrocodein als Opioide der WHO-Stufe II. Im Kern stehen das Prodrug-Prinzip mit seiner CYP-Abhängigkeit, die serotonerge Zusatzwirkung von Tramadol und die Gefahren bei Ultrarapid Metabolizern.
Dein roter Faden
- Einordnung: Schwach wirksame Opioide sind μ-Agonisten der WHO-Stufe II mit geringer Potenz und einer durch UAW begrenzten Wirksamkeit, ohne Vorteil gegenüber niedrig dosierten starken Opioiden.
- Mechanismus: Tramadol wirkt über O-Desmethyltramadol am μ-Rezeptor und hemmt über seine Enantiomere die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Tilidin wirkt über Nortilidin, Codein über Morphin.
- CYP2D6: Codein und Tramadol werden über CYP2D6 aktiviert. Poor Metabolizer haben kaum Wirkung, Ultrarapid Metabolizer riskieren eine Atemdepression. Tilidin wird über CYP3A4 und CYP2C19 aktiviert.
- Anwendung: Sie werden bei mäßig starken Schmerzen eingesetzt, bevorzugt mit Nichtopioiden kombiniert. Codein und Dihydrocodein dienen auch als Antitussiva.
- UAW: Typisch sind Übelkeit, Obstipation, Sedierung und Abhängigkeit. Tramadol kann zusätzlich ein Serotonin-Syndrom auslösen und die Krampfschwelle senken.
- KI und WW: Codein ist bei Kindern unter 12 Jahren und in der Stillzeit kontraindiziert, Tramadol bei unkontrollierter Epilepsie und mit MAO-Hemmern. SSRI und Triptane erhöhen das Serotoninrisiko, CYP2D6-Hemmer schwächen die Wirkung.
- Vergleich: Tilidin enthält Naloxon als Missbrauchsschutz, das oral durch den First Pass unwirksam bleibt. Bei CYP2D6-Hemmung oder serotonerger Komedikation ist Tilidin günstiger als Tramadol.
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Überblick
Schwach wirksame Opioide sind Agonisten am μ-Opioidrezeptor mit begrenzter analgetischer Wirksamkeit. Sie bilden die WHO-Stufe II der Schmerztherapie. „Schwach“ bedeutet keinen partiellen Agonismus, sondern eine geringe Potenz und eine praktische Obergrenze: Ab einer gewissen Dosis nehmen die UAW stärker zu als die Analgesie. Die Opioid-Grundwirkungen stehen bei den Opioidrezeptoren.
- Prodrug-Prinzip: Tramadol, Tilidin und Codein wirken überwiegend über aktive Metaboliten, ihre Wirkung hängt daher an der CYP-Aktivität.
- Abgrenzung zu Stufe III: geringere Potenz als die stark wirksamen Opioide, aber kein grundsätzlicher Sicherheitsvorteil.
- Indikationen: mäßig starke Schmerzen, Codein und Dihydrocodein auch gegen Reizhusten.
Der typische Vertreter ist Tramadol, das Opioid- und Monoaminwirkung verbindet.
- Prinzip: Racemat. Die Enantiomere hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin, der Metabolit O-Desmethyltramadol ist der eigentliche μ-Agonist.
- Kinetik: hohe orale Bioverfügbarkeit, Aktivierung über CYP2D6, renale Elimination von Wirkstoff und Metaboliten.
- Einsatz: mäßig starke nozizeptive Schmerzen, bei neuropathischen Schmerzen nur dritte Wahl.
- Besonderheit: Übelkeit, Serotonin-Syndrom und Senkung der Krampfschwelle.
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich vor allem darin, über welches Enzym sie aktiviert werden und ob eine Monoaminwirkung hinzukommt. Codein und Dihydrocodein sind Morphinanderivate und werden über CYP2D6 aktiviert. Tilidin wird über CYP3A4 und CYP2C19 aktiviert und liegt fix mit Naloxon kombiniert vor.
Wirkmechanismus
Alle Vertreter wirken analgetisch über den μ-Rezeptor, die Muttersubstanz ist aber meist nur ein schwacher Ligand. Erst der Metabolit bindet mit hoher Affinität. Das macht die Wirkung abhängig von Enzymaktivität, Genotyp und Komedikation.
- Tramadol: Die Muttersubstanz hat nur eine geringe μ-Affinität. (+)-Tramadol hemmt die Serotonin-, (−)-Tramadol die Noradrenalin-Wiederaufnahme, was die absteigende Schmerzhemmung im Rückenmark verstärkt (unter anderem über α₂-Rezeptoren). O-Desmethyltramadol (M1) entsteht über CYP2D6 und ist ein vielfach stärkerer μ-Agonist als die Muttersubstanz. Beide Komponenten wirken synergistisch.
- Tilidin: pharmakologisch weitgehend inaktives Prodrug. Beim First Pass entsteht durch N-Demethylierung Nortilidin, der eigentliche μ-Agonist, der weiter zu Bisnortilidin abgebaut wird.
- Codein: Die Methylierung der phenolischen 3-OH-Gruppe senkt die μ-Affinität stark, schützt aber vor der präsystemischen Glucuronidierung. Daher ist Codein oral gut bioverfügbar. Analgetisch wirkt der kleine Anteil, den CYP2D6 durch O-Demethylierung zu Morphin umsetzt.
- Dihydrocodein: Das Analogon mit hydrierter 7,8-Doppelbindung wirkt teils selbst, teils über Dihydromorphin (CYP2D6).
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen entsprechen qualitativ denen der Opioide: Analgesie, Antitussion, Sedierung, Obstipation. Bei Tramadol kommt die monoaminerge Komponente hinzu.
- Mäßig starke Schmerzen: bevorzugt in Kombination mit Nichtopioid-Analgetika, weil sich die Angriffspunkte ergänzen (zentral und peripher).
- Alternative zu NSAR: wenn NSAR kontraindiziert sind, etwa bei Herzinsuffizienz oder Blutungsneigung, da sie Thrombozyten und Niere nicht beeinflussen.
- Neuropathische Schmerzen: Tramadol nur dritte Wahl, schwache Evidenz (Neuropathische Schmerzen).
- Reizhusten: Codein und Dihydrocodein, siehe Antitussiva.
- Substitution: Dihydrocodein und Codein nur als zweite Wahl in Ausnahmefällen (Opioidabhängigkeit).
Gegenüber einem niedrig dosierten starken Opioid bieten Stufe-II-Opioide keinen Wirksamkeitsvorteil. Unter Tramadol brechen sogar mehr Patienten die Therapie wegen UAW ab. Deshalb ist das direkte Überspringen auf Stufe III akzeptiert.
Pharmakokinetik
Weil die Wirkform erst gebildet werden muss, bestimmt die Metabolisierung die Wirkung. Der CYP2D6-Polymorphismus ist bei der Pharmakogenetik erklärt.
- Poor Metabolizer (CYP2D6): kaum Morphin bzw. O-Desmethyltramadol → Codein nahezu unwirksam, Tramadol schwächer analgetisch (die Monoaminwirkung bleibt).
- Ultrarapid Metabolizer (CYP2D6): rasche, hohe Bildung der Wirkform → Opioidintoxikation schon bei üblicher Dosis.
- Tilidin: Aktivierung über CYP3A4 und CYP2C19, daher unabhängig vom CYP2D6-Status. Schneller Wirkeintritt, auch als Tropfen. Retardformen ermöglichen eine gleichmäßige Wirkung.
- Elimination: Tramadol und Metaboliten renal (Dosis bei Niereninsuffizienz anpassen), Codein überwiegend als Glucuronid.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen Opioid-UAW gelten für alle Vertreter. Tramadol bringt zusätzlich die Risiken seiner Monoaminwirkung mit.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Übelkeit, Erbrechen (v. a. Tramadol, zu Therapiebeginn) | μ-Rezeptoren in der Area postrema, bei Tramadol zusätzlich Serotonin ↑ |
Magen-Darm |
Obstipation (bei Tramadol schwächer als bei Morphin) | μ-Rezeptoren im Plexus myentericus → Motilität und Sekretion ↓ |
ZNS |
Schwindel, Sedierung | zentrale Opioidwirkung |
ZNS |
Serotonin-Syndrom (Tramadol) | Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme, gefährlich mit serotonergen Partnern |
ZNS |
Krampfanfälle (Tramadol) | Senkung der Krampfschwelle durch monoaminerge Wirkung, dosisabhängig |
Atmung |
Atemdepression | μ-Rezeptoren im Hirnstamm, besonders bei Ultrarapid Metabolizern, Kindern und gestillten Säuglingen |
ZNS |
Abhängigkeit, Missbrauch | μ-vermittelte Euphorie, vor allem schnell anflutende Formen (Tilidin-Tropfen) |
Ultrarapid Metabolizer bilden aus Codein rasch viel Morphin. Bei Kindern sowie bei gestillten Säuglingen (Morphin in der Muttermilch) kam es zu tödlicher Atemdepression.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Einschränkungen folgen aus der Bioaktivierung und der serotonergen Wirkung von Tramadol.
- Codein bei Kindern und in der Stillzeit: kontraindiziert bei Kindern unter 12 Jahren, in der Stillzeit und bei bekannten Ultrarapid Metabolizern, weil die Morphinbildung nicht vorhersagbar ist.
- Tramadol bei Epilepsie: kontraindiziert bei nicht kontrollierter Epilepsie, weil es die Krampfschwelle senkt.
- Tramadol mit serotonergen Arzneistoffen: Mit MAO-Hemmern kontraindiziert, mit SSRI, SNRI und Triptanen nur mit Vorsicht. Grund ist das Risiko eines Serotonin-Syndroms.
- CYP2D6-Hemmer (Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion): weniger Morphin bzw. O-Desmethyltramadol → Codein und Tramadol wirken schwächer.
- CYP3A4-Hemmer und -Induktoren: verändern die Bildung und den Abbau von Nortilidin.
- Zentral dämpfende Stoffe (Alkohol, Benzodiazepine): additive Atemdepression.
Eine Patientin nimmt dauerhaft Paroxetin. Nach einer Zahnextraktion legt sie ein neues Rezept über Tramadol vor.
- Welche zwei Probleme ergeben sich aus der Kombination?
- Welche Alternative aus der Stufe II ist pharmakologisch günstiger?
Lösung anzeigen
- Beide Substanzen hemmen die Serotonin-Wiederaufnahme, daher steigt das Risiko eines Serotonin-Syndroms. Zusätzlich hemmt Paroxetin stark CYP2D6: Es entsteht weniger O-Desmethyltramadol, die Analgesie lässt nach, während mehr serotonerg wirksame Muttersubstanz vorliegt.
- Tilidin/Naloxon wird über CYP3A4 und CYP2C19 aktiviert und hat keine serotonerge Komponente. Codein wäre ungeeignet, weil auch seine Aktivierung über CYP2D6 läuft.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei Hauptvertreter unterscheiden sich in Wirkform, Aktivierung und Zusatzrisiko. Danach richtet sich die Auswahl bei Komedikation und Genotyp.
| Merkmal | Tramadol | Tilidin/Naloxon | Codein |
|---|---|---|---|
| Wirkform | O-Desmethyltramadol plus Enantiomere | Nortilidin | Morphin |
| Aktivierung | CYP2D6 | CYP3A4, CYP2C19 | CYP2D6 |
| Zusatzwirkung | Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung | keine | antitussiv |
| Typisches Risiko | Serotonin-Syndrom, Krampfanfälle, Übelkeit | Missbrauch schnell anflutender Formen | Intoxikation bei Ultrarapid Metabolizern |
Antwort anzeigen
Oral eingenommenes Naloxon wird beim First Pass fast vollständig abgebaut und erreicht kaum den Kreislauf, während Nortilidin gerade dort in der Leber entsteht. Wird das Präparat dagegen injiziert oder massiv überdosiert, gelangt Naloxon systemisch und antagonisiert die Wirkung. Das schützt vor Missbrauch. Bei schwerer Leberinsuffizienz entfällt der First Pass: Naloxon wirkt dann systemisch und es entsteht weniger Nortilidin, beides mindert die Analgesie. Mehr zu Naloxon bei den Opioidantagonisten.
Tramadol, Tilidin und Codein sind Prodrugs. Wer nicht aktiviert, hat keine Wirkung. Wer zu schnell aktiviert, ist gefährdet.
Teste dich
Aussage 1
Paroxetin verstärkt die Analgesie von Codein, weil es CYP2D6 hemmt.
Die CYP2D6-Hemmung durch Paroxetin vermindert die Morphinbildung. Codein wirkt deshalb schwächer, nicht stärker.
Wer bin ich?
Aussage 3
Tramadol senkt die Krampfschwelle und ist bei nicht kontrollierter Epilepsie kontraindiziert.
Die monoaminerge Wirkung senkt dosisabhängig die Krampfschwelle.
Lückentext
Zuordnen
Aussage 6
Bei CYP2D6-Poor-Metabolizern wirkt Tramadol schwächer analgetisch, die Monoamin-Wiederaufnahmehemmung bleibt aber erhalten.
Poor Metabolizer bilden wenig O-Desmethyltramadol. Die Hemmung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme geht von den Enantiomeren der Muttersubstanz aus und bleibt daher bestehen.
Aussage 7
Tilidin ist ein Prodrug, das beim First Pass zu Nortilidin aktiviert wird.
Durch N-Demethylierung über CYP3A4 und CYP2C19 entsteht Nortilidin, der eigentliche μ-Agonist.
Aussage 8
Die Methylierung der 3-OH-Gruppe erhöht beim Codein die Affinität zum μ-Rezeptor gegenüber Morphin.
Die Methylierung senkt die μ-Affinität stark. Sie schützt aber vor der präsystemischen Glucuronidierung und erhöht so die orale Bioverfügbarkeit. Wirksam wird Codein erst über das Morphin.
Warum?
Prüferin fragt
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