Diabetes insipidus
Diabetes insipidus bedeutet hypotone Polyurie, weil Arginin-Vasopressin fehlt (AVP-Mangel) oder am Sammelrohr nicht wirkt (AVP-Resistenz). Den Kern bilden die Abgrenzung zur primären Polydipsie, Lithium als wichtigste erworbene Ursache und die Therapie: Desmopressin beim Mangel, Thiazid und Amilorid bei der Resistenz.
Dein roter Faden
- Definition: Diabetes insipidus ist eine hypotone Polyurie, weil AVP fehlt (AVP-Mangel, früher zentral) oder am Sammelrohr nicht wirkt (AVP-Resistenz, früher renal).
- Physiologie: AVP bindet an den V₂-Rezeptor der Hauptzelle, über Gs und cAMP wird Aquaporin-2 apikal eingebaut und Wasser rückresorbiert.
- Ursachen: AVP-Mangel durch Trauma, Sellatumor, Operation oder idiopathisch; AVP-Resistenz durch Lithium, Hypercalcämie, Hypokaliämie oder genetisch.
- Lithium: Li⁺ gelangt über den ENaC in die Hauptzelle, reichert sich an und senkt die AQP2-Bildung; nach Jahren droht ein irreversibler Schaden.
- Diagnostik: Durstversuch oder stimuliertes Copeptin grenzen gegen die primäre Polydipsie ab, der Desmopressin-Test trennt Mangel von Resistenz.
- Therapie AVP-Mangel: Desmopressin bevorzugt oral, niedrig beginnen, Trinken nach Durst; Hauptrisiko Hyponatriämie, vorher Cortisolmangel und Hypothyreose behandeln.
- Therapie AVP-Resistenz: Auslöser beseitigen, natrium- und eiweißarme Kost plus Thiazid, bei der Lithium-Form Amilorid; NSAR als Reserve.
Überblick
Der Diabetes insipidus ist eine Störung der renalen Wasserkonservierung. Weil Arginin-Vasopressin (AVP, antidiuretisches Hormon, ADH) fehlt oder am Sammelrohr nicht wirkt, entstehen große Mengen hypotonen Urins. Leitsymptome sind Polyurie, Nykturie und eine kompensatorische Polydipsie. Solange der Durst erhalten und Wasser verfügbar ist, bleibt das Serum-Natrium meist normal. Die neue Nomenklatur benennt den Defekt:
- Defekt: zu wenig AVP aus Hypothalamus und Neurohypophyse
- Desmopressin-Test: Urin konzentriert sich
- Copeptin: nach Stimulation niedrig
- Defekt: Sammelrohr spricht auf AVP nicht an
- Desmopressin-Test: kein Effekt
- Copeptin: schon basal hoch
- Defekt: keiner, primär zu hohe Trinkmenge
- Folge: AVP physiologisch supprimiert
- Copeptin: nach Stimulation adäquat ansteigend
Der Durstversuch (Flüssigkeitskarenz mit Kontrolle von Urin- und Serumosmolalität) prüft, ob sich der Urin bei steigender Plasmaosmolalität konzentriert. Zunehmend ersetzt ihn die Copeptin-Messung nach Stimulation mit hypertoner Kochsalzlösung oder Arginin.
C-terminales Glykopeptid des AVP-Vorläufers, das äquimolar mit AVP freigesetzt wird. Anders als AVP ist es stabil und gut messbar und dient daher als Surrogat der AVP-Sekretion.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Die Kette, an der alle Therapien ansetzen, ist die AVP-Wirkung an der Hauptzelle des Sammelrohrs (Grundlagen: Wasser- und Elektrolythaushalt):
- Reiz: Plasmaosmolalität ↑ oder Volumenmangel → AVP-Freisetzung aus der Neurohypophyse
- Rezeptor: AVP bindet basolateral an den V₂-Rezeptor → Gs → Adenylylcyclase → cAMP ↑ → PKA
- Effektor: Aquaporin-2 (AQP2) wird in die apikale Membran eingebaut und vermehrt exprimiert
- Wirkung: Wasser folgt dem osmotischen Gradienten ins hypertone Mark → konzentrierter Urin
Je nachdem, wo die Kette reißt, unterscheidet man die beiden Formen:
- AVP-Mangel: Ausfall von Schritt 1 durch Schädel-Hirn-Trauma, Tumoren der Sellaregion, Hypophysenoperation, Hypophysitis (auch unter Checkpoint-Inhibitoren) oder idiopathisch; Ursachen bei Hypophysenerkrankungen.
- AVP-Resistenz: Ausfall von Schritt 2 oder 3, erworben durch Lithium, Hypercalcämie oder Hypokaliämie (beide senken die AQP2-Expression), genetisch durch Mutationen des V₂-Rezeptors (X-chromosomal) oder von AQP2.
Lithium ist die häufigste erworbene Ursache. Li⁺ gelangt über den apikalen epithelialen Na⁺-Kanal (ENaC) in die Hauptzelle, wird von der Na⁺/K⁺-ATPase aber kaum hinausgepumpt und reichert sich an. Intrazellulär hemmt es u. a. GSK-3β und die cAMP-Bildung, sodass weniger AQP2 entsteht; nach jahrelanger Therapie kann eine interstitielle Fibrose den Defekt irreversibel machen (Lithium).
Gefährlich wird jeder Diabetes insipidus, wenn der Wasserverlust nicht durch Trinken ausgeglichen wird (Bewusstseinsstörung, Adipsie, Säuglinge, perioperativ): Es droht eine hypernatriämische Dehydratation (Hypernatriämie).
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| V₂-Rezeptor der Hauptzelle | Desmopressin | ersetzt fehlendes AVP, AQP2-Einbau ↑ (nur bei AVP-Mangel) |
| Na⁺-Cl⁻-Cotransporter im distalen Tubulus | Thiazide | paradoxe Antidiurese, Urinvolumen ↓ |
| ENaC der Hauptzelle | Amilorid | Li⁺-Aufnahme in die Hauptzelle ↓ |
| Prostaglandin-E₂-Synthese (COX) | NSAR | PGE₂-Gegenspiel zu AVP entfällt, Urinvolumen ↓ |
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Bei der Resistenz liegt der Defekt am V₂-Rezeptor oder dahinter, mehr Agonist ändert daran nichts; AVP ist ohnehin schon hoch. Bei primärer Polydipsie ist die Niere gesund und AVP nur supprimiert, weil zu viel getrunken wird. Desmopressin erzwingt dann eine Antidiurese, während weiter getrunken wird: Wasser wird retiniert, es droht eine schwere Hyponatriämie mit Hirnödem.
Therapie
Ziele sind eine normale Diurese ohne Nykturie und ein normales Serum-Natrium ohne rasche Schwankungen. Für alle Formen gilt: Bei erhaltenem Durst Wasser nach Durst frei zugänglich, weil die Selbstregulation am sichersten ist; bei Adipsie wird eine feste Trinkmenge festgelegt.
AVP-Mangel
Die deutsche Leitlinie nennt Desmopressin als Therapeutikum der Wahl:
- Desmopressin: selektiver V₂-Agonist mit längerer Wirkdauer als AVP (Pharmakologie: Vasopressin und Analoga).
- Applikation: oral als Tablette oder sublinguales Lyophilisat bevorzugt, weil zuverlässiger und besser verträglich; nasal möglich, parenteral perioperativ und bei Bewusstlosigkeit.
- Einstellung: niedrig beginnen, nach Diurese und Nykturie titrieren, nicht nach Gewicht; Natrium kontrollieren.
- Hyponatriämie: Hauptrisiko bei Überdosierung oder wenn trotz Antidiurese viel getrunken wird (Kopfschmerz, Übelkeit, Verwirrtheit); Unterdosierung führt dagegen zu Polyurie und Hypernatriämie (Natriumstörungen).
- Begleitende Hormonausfälle: Cortisolmangel und Hypothyreose maskieren den AVP-Mangel, weil sie die Ausscheidung freien Wassers bremsen. Daher vor der Einstellung substituieren (Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone); unter Hydrocortison wird die Polyurie oft erst sichtbar.
AVP-Resistenz
Hier wirkt Desmopressin nicht (allenfalls bei partieller Resistenz). Weil der Urin nicht konzentriert werden kann, bestimmt die auszuscheidende Teilchenlast das Urinvolumen:
| Maßnahme | Begründung |
|---|---|
| Auslöser beseitigen | Hypercalcämie und Hypokaliämie korrigieren; früh oft reversibel |
| Natrium- und eiweißarme Kost | weniger osmotisch aktive Teilchen (Na⁺, Harnstoff) → Urinvolumen ↓ |
| Thiazid | paradoxe Antidiurese, mit natriumarmer Kost am wirksamsten |
| Amilorid | ergänzt das Thiazid, gleicht den K⁺-Verlust aus; bei der Lithium-Form erste Wahl |
| NSAR (z. B. Indometacin) | Reserve; PGE₂ antagonisiert AVP, renale und gastrointestinale UAW begrenzen den Einsatz |
Lithium-induzierte Form
Amilorid blockiert den ENaC und senkt so die Li⁺-Aufnahme in die Hauptzelle; die Polyurie nimmt ab, ohne dass Lithium abgesetzt werden muss. Das Absetzen wird gegen die psychiatrische Stabilität abgewogen, gemeinsam mit der Psychiatrie; nach langjähriger Therapie ist der Defekt oft nur teilweise reversibel.
Desmopressin hilft, wo AVP fehlt. Thiazid, natriumarme Kost und Amilorid helfen, wo AVP nicht wirkt.
In der Medikationsanalyse zählen Arzneistoffe, die einen Diabetes insipidus auslösen oder die Desmopressin-Therapie stören:
| Arzneistoffe | Effekt |
|---|---|
| Lithium, Amphotericin B, Foscarnet, Ifosfamid | AVP-Resistenz |
| Checkpoint-Inhibitoren | AVP-Mangel durch Hypophysitis |
| Carbamazepin, SSRI, trizyklische Antidepressiva, NSAR | AVP-Wirkung ↑ → Hyponatriämie unter Desmopressin |
Ein Patient mit bipolarer Störung nimmt seit vielen Jahren Lithium. Wegen ausgeprägter Polyurie und Nykturie verordnet der Hausarzt neu Hydrochlorothiazid.
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- Thiazide steigern über den Natriumverlust kompensatorisch die proximale Rückresorption von Na⁺ und damit auch von Li⁺. Der Lithiumspiegel steigt, es droht eine Intoxikation (Tremor, Ataxie, Verwirrtheit).
- Amilorid ist bei der Lithium-Form erste Wahl, weil es die Li⁺-Aufnahme über den ENaC in die Hauptzelle verhindert und den Lithiumspiegel kaum beeinflusst. Rücksprache mit dem Arzt, Lithiumspiegel sowie Natrium und Kalium kontrollieren.
Teste dich
Aussage 1
Lithium gelangt über Aquaporin-2 in die Hauptzelle des Sammelrohrs.
Li⁺ wird über den epithelialen Natriumkanal ENaC aufgenommen. Deshalb hilft Amilorid als ENaC-Blocker.
Aussage 2
Bei der AVP-Resistenz ist das Copeptin bereits basal erhöht.
Die Neurohypophyse schüttet AVP und damit äquimolar Copeptin aus, das Sammelrohr spricht aber nicht an; die Sekretion ist daher hoch.
Aussage 3
Eine natrium- und eiweißarme Kost senkt beim renalen Diabetes insipidus das Urinvolumen.
Da der Urin nicht konzentriert werden kann, bestimmt die Teilchenlast das Volumen. Weniger Na⁺ und Harnstoff bedeuten weniger Urin.
Reihenfolge
Aussage 5
Desmopressin wird beim AVP-Mangel bevorzugt oral gegeben.
Tablette oder sublinguales Lyophilisat sind zuverlässiger und besser verträglich; nasal ist möglich, parenteral perioperativ.
Aussage 6
Eine Hypokaliämie kann einen AVP-Mangel auslösen.
Hypokaliämie und Hypercalcämie senken die AQP2-Expression und verursachen eine AVP-Resistenz, nicht einen Mangel.
Warum?
Aussage 8
Ein unbehandelter Cortisolmangel verstärkt die Polyurie beim AVP-Mangel.
Cortisolmangel bremst die Ausscheidung freien Wassers und maskiert den AVP-Mangel. Die Polyurie wird oft erst unter Hydrocortison sichtbar.
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