Arzneimittelentwicklung und präklinische Prüfung
Der Weg eines Arzneistoffs vom validierten Target über Hit und Leitstruktur zum Entwicklungskandidaten und durch die präklinische Prüfung. Den Kern bilden die Kriterien der Lead-Optimierung und die Frage, wie man eine sichere erste Dosis am Menschen festlegt.
Dein roter Faden
- Lebensweg: Target → Hit → Leitstruktur → Entwicklungskandidat → Präklinik → klinische Prüfung, über zehn Jahre mit hoher Attrition.
- Target: Zielmolekül, dessen Modulation die Krankheit beeinflusst; es muss validiert und druggable sein, sonst scheitert die Entwicklung an fehlender Wirksamkeit.
- Leitstrukturen: stammen aus Naturstoffen, Zufallsfunden oder High-Throughput-Screening und werden strukturbasiert weiterentwickelt.
- Lead-Optimierung: balanciert Wirkstärke, Selektivität und Kinetik; die Rule of Five schätzt die orale Resorbierbarkeit ab.
- Präklinik: Pharmakodynamik, ADME, Toxikologie und Sicherheitspharmakologie unter GLP, Tierversuche nach dem 3R-Prinzip.
- Grenzen und Startdosis: Speziesunterschiede begrenzen die Übertragbarkeit; bei Immunagonisten wird die erste Dosis am Menschen nach MABEL festgelegt, bevor die klinische Prüfung beginnt.
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Orientierung
Die Arzneimittelentwicklung führt von einem krankheitsrelevanten Target über eine Leitstruktur zu einem Entwicklungskandidaten, der erst präklinisch und dann klinisch geprüft wird. Die Pharmakologie liefert dafür die Angriffspunkte, die Prüfmodelle und die Kriterien, nach denen Substanzen weiterentwickelt oder verworfen werden (Begriffe wie Arzneistoff und Arzneimittel: Grundbegriffe).
- Target: identifizieren und validieren
- Hit: Substanz mit reproduzierbarer Aktivität am Target, meist aus dem Screening
- Leitstruktur (Lead): optimierbarer Hit mit Struktur-Wirkungs-Beziehung
- Entwicklungskandidat: optimierte Substanz für die Präklinik
- Präklinische Prüfung: Wirkung, Kinetik, Sicherheit in vitro und im Tier
- Klinische Prüfung und Zulassung: Fortsetzung unter Klinische Prüfung und Pharmakovigilanz
- Größenordnung: über zehn Jahre, Kosten je zugelassenem Arzneimittel im Milliardenbereich, weil die Fehlschläge mitbezahlt werden.
- Attrition: die Ausfallrate entlang der Pipeline; von Tausenden geprüften Substanzen erreicht etwa eine die Zulassung. Häufigste Gründe sind fehlende Wirksamkeit und Toxizität am Menschen.
- Akteure: Hochschulen (Grundlagenforschung, neue Targets), forschende Industrie und Biotech (Optimierung, Entwicklung), Behörden wie EMA, BfArM und Paul-Ehrlich-Institut (Genehmigung, Bewertung).
- Analogpräparat (Me-too): strukturell abgewandelter Vertreter eines bekannten Wirkprinzips (z. B. weitere Statine oder Sartane). Er kann Kinetik oder Verträglichkeit verbessern, bringt aber oft wenig Zusatznutzen gegenüber dem ersten Vertreter.
Pharmakologische Angriffspunkte
Ein Target ist das Zielmolekül, dessen Modulation den Krankheitsverlauf beeinflussen soll. Die Target-Validierung belegt diesen kausalen Zusammenhang, etwa durch humangenetische Daten, Knockout-Modelle oder siRNA; ein schlecht validiertes Target ist die Hauptursache für fehlende Wirksamkeit in Phase II.
| Targetklasse | Beispiel | typischer Ansatz |
|---|---|---|
| Rezeptoren | β₁-Adrenozeptor → Betablocker | Small Molecule |
| Enzyme | HMG-CoA-Reduktase → Statine | Small Molecule |
| Ionenkanäle | spannungsabhängiger Na⁺-Kanal → Lokalanästhetika | Small Molecule |
| Transporter | SGLT2 → SGLT2-Inhibitoren | Small Molecule |
| Zytokine, Oberflächenantigene | TNF-α → TNF-α-Antagonisten | Biologikum |
Druggability beschreibt, ob ein Target mit einem Arzneistoff modulierbar ist. Gut zugänglich sind definierte, eher lipophile Bindetaschen; flache Protein-Protein-Kontaktflächen gelten als schwer adressierbar.
- Small Molecules: erreichen intrazelluläre Targets, oral verfügbar, preiswert herstellbar; Selektivität oft begrenzt.
- Biologika: sehr spezifisch, auch für nicht druggable extrazelluläre Targets; parenteral und immunogen, da große Proteine.
Von der Leitstruktur zum Entwicklungskandidaten
Eine Leitstruktur ist eine Verbindung mit nachgewiesener Aktivität am Target, deren Struktur sich systematisch abwandeln lässt. Sie stammt aus drei Quellen:
- Naturstoffe: Morphin, Penicillin, Artemisinin.
- Zufallsfunde: Sildenafil, ursprünglich gegen Angina pectoris entwickelt.
- Screening: Beim High-Throughput-Screening (HTS) werden große Substanzbibliotheken automatisiert in miniaturisierten Assays getestet; aktive Treffer sind Hits, die im Hit-to-Lead-Schritt bestätigt und priorisiert werden.
Das strukturbasierte Design nutzt die Raumstruktur des Targets (Röntgen, Kryo-EM) und Docking am Computer, um passgenaue Liganden zu entwerfen, etwa bei den HIV-Protease-Inhibitoren. Die Lead-Optimierung wandelt die Leitstruktur dann gezielt ab (Struktur-Wirkungs-Beziehungen):
- Wirkstärke: höhere Affinität am Target (Dosis-Wirkungs-Beziehung).
- Selektivität: weniger Off-Target-Wirkungen, z. B. am hERG-Kanal.
- Kinetik: Löslichkeit, Resorption, metabolische Stabilität, geeignete Halbwertszeit, keine CYP-Hemmung.
Nach Lipinski ist schlechte orale Resorption wahrscheinlich bei mehr als einem Verstoß gegen: Molmasse ≤ 500, logP ≤ 5, ≤ 5 H-Brücken-Donoren, ≤ 10 H-Brücken-Akzeptoren. Ausnahmen sind Naturstoffe und Transportersubstrate.
Die Rule of Five ist ein Werkzeug zur Drug-likeness, also zur Ähnlichkeit einer Substanz mit oral wirksamen Arzneistoffen. Als Entwicklungskandidat wird die Verbindung gewählt, die Wirkstärke, Selektivität, Kinetik, Sicherheit und Herstellbarkeit am besten ausbalanciert.
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Affinität steigt oft mit Molekülgröße und Lipophilie. Das verschlechtert Löslichkeit und Resorption, erhöht Plasmaproteinbindung und metabolische Clearance und begünstigt Off-Target-Bindung, etwa am hERG-Kanal. Ein Kandidat braucht deshalb ein ausgewogenes Profil, nicht die maximale Wirkstärke.
Präklinische Prüfung
Die präklinische Prüfung klärt vor der ersten Anwendung am Menschen, ob der Kandidat wirkt, wie er sich im Organismus verhält und welche Risiken er birgt.
- Pharmakodynamik: Wirkprofil am Target, in Zellen und im Krankheitsmodell.
- Pharmakokinetik (ADME): in vitro mit Lebermikrosomen, Hepatozyten, Caco-2-Zellen, CYP-Hemmung und Proteinbindung, dann im Tier.
- Toxikologie: Einzelprüfungen siehe Toxizitätsprüfung.
- Sicherheitspharmakologie: unerwünschte Wirkungen auf lebenswichtige Funktionen, als Kernbatterie ZNS, Herz-Kreislauf (hERG-Blockade, QT-Verlängerung) und Atmung.
- Gute Laborpraxis (GLP): Qualitätssystem für nichtklinische Sicherheitsstudien, damit Planung, Durchführung, Dokumentation und Archivierung nachvollziehbar sind.
- 3R-Prinzip: Tierversuche ersetzen (Replace), verringern (Reduce) und belastungsärmer gestalten (Refine).
Die Übertragbarkeit vom Tier auf den Menschen ist begrenzt: CYP-Ausstattung und Rezeptorhomologie unterscheiden sich, humanspezifische Antikörper binden im Tier oft gar nicht, und idiosynkratische Reaktionen zeigen sich erst in großen Patientenzahlen. Die Startdosis für First-in-Human wird klassisch aus tierexperimentellen Toxizitätsdaten mit Sicherheitsabstand abgeleitet.
Bei Substanzen, die das Immunsystem aktivieren können, unterschätzt die toxizitätsbasierte Ableitung das Risiko. Hier gilt das MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level): die niedrigste Dosis mit erwarteter biologischer Wirkung, abgeleitet aus Rezeptorbelegung und humanen Zellsystemen.
Teste dich
Aussage 1
Ein Hit ist eine Substanz mit reproduzierbarer Aktivität am Target, die erst nach Bestätigung und Priorisierung zur Leitstruktur wird.
Hits stammen meist aus dem Screening; im Hit-to-Lead-Schritt werden sie bestätigt und zur optimierbaren Leitstruktur weiterentwickelt.
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Warum?
Aussage 4
Biologika eignen sich besonders für intrazelluläre Targets, weil sie als große Proteine leicht durch Membranen gelangen.
Umgekehrt: Biologika erreichen vor allem extrazelluläre und membranständige Targets. Intrazelluläre Targets sind die Domäne der Small Molecules.
Lückentext
Aussage 6
Das 3R-Prinzip steht für Replace, Reduce und Refine von Tierversuchen.
Tierversuche sollen ersetzt, in der Zahl verringert und belastungsärmer gestaltet werden.
Aussage 7
Die Sicherheitspharmakologie untersucht als Kernbatterie Wirkungen auf ZNS, Herz-Kreislauf-System und Atmung.
Sie erfasst unerwünschte Wirkungen auf lebenswichtige Funktionen, beim Herzen etwa hERG-Blockade und QT-Verlängerung.
Aussage 8
Nach der Rule of Five spricht ein logP über 5 für eine besonders gute orale Resorption.
Ein logP über 5 ist ein Verstoß gegen die Rule of Five. Zu hohe Lipophilie verschlechtert Löslichkeit und Resorption; gefordert ist ein logP bis 5.
Reihenfolge
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