Epilepsie
Epilepsie als dauerhafte Neigung zu nicht provozierten Anfällen: Einteilung, Erregungsungleichgewicht und die Angriffspunkte der Anfallssuppressiva. Im Kern stehen die Mittel der Wahl je Epilepsieform (Lamotrigin und Levetiracetam gegenüber Valproat), die Valproat-Restriktion bei Frauen sowie das Vorgehen bei Versagen und in der Schwangerschaft.
Dein roter Faden
- Definition: Epilepsie ist eine dauerhafte Neigung zu nicht provozierten Anfällen, eingeteilt nach Anfallsbeginn in fokal, generalisiert (einschließlich Absencen) und unbekannt.
- Pathophysiologie: Ein Überwiegen der Exzitation führt über den paroxysmalen Depolarisationsshift und das Versagen der Umgebungshemmung zu synchroner Entladung; Absencen beruhen auf thalamokortikalen Oszillationen über T-Typ-Ca²⁺-Kanäle.
- Angriffspunkte: Na⁺-Kanäle, T-Typ- und α2δ-Ca²⁺-Kanäle, GABA-A-Rezeptor, SV2A, AMPA-Rezeptor sowie Multitarget-Substanzen wie Valproat.
- Mittel der Wahl: fokal Lamotrigin vor Lacosamid und Levetiracetam, genetisch generalisiert Valproat bei Männern, sonst Lamotrigin oder Levetiracetam, reine Absencen Ethosuximid; Carbamazepin nicht mehr initial wegen Verträglichkeit und Enzyminduktion.
- Sonderfall Valproat: am wirksamsten bei generalisierten Epilepsien, aber am stärksten teratogen und daher bei Frauen mit Konzeptionsmöglichkeit nur letzte Option im Schwangerschaftsverhütungsprogramm.
- Versagen: alternative Monotherapie, bei partiellem Ansprechen Kombination mit anderem Mechanismus; Pharmakoresistenz nach zwei adäquaten Versuchen führt ins Epilepsiezentrum.
- Schwangerschaft und Austausch: Lamotrigin oder Levetiracetam präkonzeptionell, Folsäure, Enzyminduktoren gefährden die Kontrazeption; bei Anfallsfreiheit keinen Herstellerwechsel.
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Überblick
Ein epileptischer Anfall ist eine vorübergehende Hirnfunktionsstörung durch exzessive, synchrone neuronale Entladung. Provozierte Anfälle (Fieber, Hypoglykämie, Alkoholentzug, Arzneimittel) bleiben oft einmalig. Eine Epilepsie setzt eine dauerhafte Anfallsneigung voraus.
Mindestens zwei nicht provozierte Anfälle im Abstand von mehr als 24 h, oder ein nicht provozierter Anfall mit hohem Rezidivrisiko (epilepsietypisches EEG, strukturelle Läsion), oder ein Epilepsiesyndrom.
Der Anfallsbeginn bestimmt die Wahl des Anfallssuppressivums:
- Fokal: Beginn in einem Netzwerk einer Hemisphäre, mit oder ohne Bewusstseinsstörung, Übergang in einen bilateral tonisch-klonischen Anfall möglich; meist strukturelle Ursache.
- Generalisiert: Beginn bilateral; tonisch-klonisch, myoklonisch oder als Absence (Sekunden dauernde Bewusstseinspause ohne Sturz, im EEG 3/s-Spike-Wave).
- Unbekannt: Beginn (noch) nicht zuzuordnen.
- Syndrome: genetisch generalisierte Epilepsien (kindliche Absence-Epilepsie, juvenile myoklonische Epilepsie), seltene Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathien (Dravet-, Lennox-Gastaut-Syndrom).
Epilepsie ist eine der häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen. EEG und MRT sichern die Diagnose, abzugrenzen sind Synkopen und psychogene nichtepileptische Anfälle. Spiegelbestimmungen dienen der Adhärenz- und Interaktionskontrolle (TDM).
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Grundlage ist ein Überwiegen der Exzitation über die Inhibition (Aufbau des Nervensystems). Die Krampfschwelle ist das Erregungsniveau, ab dem ein Netzwerk in einen Anfall kippt; bei Epilepsie ist sie dauerhaft gesenkt. Ursachen sind strukturell (Hippocampussklerose, Narbe, Tumor), genetisch (oft Ionenkanalmutationen, etwa SCN1A beim Dravet-Syndrom), metabolisch oder immunvermittelt.
- Paroxysmaler Depolarisationsshift (PDS): glutamaterg (AMPA, NMDA) und durch Ca²⁺-Einstrom getragene, anhaltende Depolarisation mit einer Salve Na⁺-abhängiger Aktionspotenziale; im EEG die interiktale Spitze.
- Synchronisation: Versagt die GABAerge Umgebungshemmung, entladen benachbarte Neurone im Gleichtakt.
- Ausbreitung: Die Entladung erfasst weitere Netzwerke, beim fokalen Anfall bis zur bilateralen Ausbreitung.
Absencen entstehen anders: Thalamokortikale Neurone oszillieren rhythmisch, getragen von T-Typ-Ca²⁺-Kanälen, die nach Hyperpolarisation Ca²⁺-Spikes ermöglichen. Daher dämpfen Na⁺-Kanalblocker die Salven, T-Typ-Blocker die Oszillation.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Spannungsabhängige Na⁺-Kanäle | Natriumkanalblocker (Lamotrigin, Lacosamid, Carbamazepin) | hochfrequente Entladung ↓, gebrauchsabhängig |
| Thalamische T-Typ-Ca²⁺-Kanäle | Ethosuximid | thalamokortikale Oszillation ↓ |
| α2δ-Untereinheit präsynaptischer Ca²⁺-Kanäle | Gabapentin, Pregabalin | Glutamatfreisetzung ↓ |
| GABA-A-Rezeptor | Benzodiazepine, Phenobarbital | Cl⁻-Einstrom ↑, Inhibition ↑ |
| SV2A (Vesikelprotein) | Levetiracetam, Brivaracetam | Vesikelfreisetzung ↓ |
| AMPA-Rezeptor | Perampanel | Exzitation ↓ |
| Mehrere Targets | Valproat, Topiramat | breites Spektrum |
Therapie
Ziel ist Anfallsfreiheit, gleichrangig mit möglichst geringen unerwünschten Wirkungen, weil Unverträglichkeit die Lebensqualität oft stärker einschränkt als Anfälle. Nach einem ersten Anfall wird nur bei deutlich erhöhtem Rezidivrisiko dauerhaft behandelt; ein einzelner, selbstlimitierender Anfall braucht keine Akutmedikation. Anfälle über 5 min und Serien sind ein Notfall für Benzodiazepine (Status epilepticus).
Mittel der Wahl
Die deutsche Leitlinie empfiehlt eine initiale Monotherapie nach Epilepsieform, Konzeptionsmöglichkeit, Alter und Komedikation.
| Form | 1. Wahl | Alternativen | nicht initial |
|---|---|---|---|
| Fokal | Lamotrigin | Lacosamid, Levetiracetam; dann Oxcarbazepin, Eslicarbazepinacetat, Zonisamid | Carbamazepin, Gabapentin, Topiramat, Valproat; Phenytoin, Barbiturate |
| Genetisch generalisiert | Valproat (Männer, Frauen ohne Konzeptionsmöglichkeit) | Lamotrigin, Levetiracetam (off-label) | Topiramat, Barbiturate, Carbamazepin |
| Reine Absencen | Ethosuximid | Valproat, Lamotrigin | Na⁺-Kanalblocker wie Carbamazepin |
| Unklassifiziert | Lamotrigin, Levetiracetam, Valproat (s. o.) | Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Gabapentin |
- Lamotrigin: beste Langzeit-Retention (Wirksamkeit und Verträglichkeit), kaum kognitive UAW, kein Enzyminduktor, niedriges teratogenes Risiko; Nachteil: langsame Aufdosierung wegen Exanthemrisiko.
- Levetiracetam: schnell eindosierbar, i.v. verfügbar, renal eliminiert und daher kaum Interaktionen; Nachteil: psychiatrische UAW (Reizbarkeit, Depression).
- Lacosamid: i.v. verfügbar, ohne Einfluss auf andere Spiegel; Nachteil: PR-Verlängerung bis AV-Block.
- Carbamazepin: wirksam, aber schlechter verträglich; starker CYP-Induktor, Hyponatriämie, Osteopathie, verstärkt Absencen und Myoklonien.
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Absencen entstehen aus thalamokortikalen Oszillationen, die T-Typ-Ca²⁺-Kanäle tragen; genau diese blockiert Ethosuximid. Carbamazepin dämpft als Na⁺-Kanalblocker hochfrequente Salven, greift in die Oszillation nicht ein und kann Absencen sogar verstärken. Gegen tonisch-klonische Anfälle wirkt Ethosuximid nicht, dann braucht es ein Breitspektrum-Mittel wie Valproat oder Lamotrigin.
Sonderfall Valproat
Valproat wirkt bei genetisch generalisierten Epilepsien am besten, ist aber das am stärksten teratogene Anfallssuppressivum: dosisabhängig Fehlbildungen (u. a. Neuralrohrdefekte) und Entwicklungsstörungen (Intelligenzminderung, Autismus). Topiramat ist in der Schwangerschaft und bei Frauen mit Konzeptionsmöglichkeit kontraindiziert, sofern Alternativen bestehen.
Bei Frauen mit Konzeptionsmöglichkeit nur als letzte Option, niedrigst wirksam und im Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Auch Männern wird Verhütung während der Therapie und drei Monate danach empfohlen.
Vorgehen bei Versagen
Versagt die erste Substanz, richtet sich das Vorgehen nach Wirkung und Verträglichkeit.
- Alternative Monotherapie: bei fehlender Wirkung oder UAW Wechsel auf eine andere Substanz.
- Kombination: bei partiellem Ansprechen und guter Verträglichkeit ein zweites Mittel mit anderem Mechanismus; Brivaracetam, Perampanel und Cenobamat sind nur als Zusatztherapie zugelassen.
- Pharmakoresistenz: keine zwölfmonatige Anfallsfreiheit unter zwei adäquat eingesetzten, vertragenen Anfallssuppressiva → Epilepsiezentrum, Prüfung von Epilepsiechirurgie und Neurostimulation; mehr als zwei Substanzen vermeiden.
- Absetzen: frühestens nach zwei Jahren Anfallsfreiheit erwägen, Rückfall bei etwa jedem Zweiten.
Schwangerschaft und Kontrazeption
Die Arzneimittelwahl fällt präkonzeptionell, nicht erst in der Schwangerschaft (Schwangerschaft und Stillzeit).
- Wahl: Lamotrigin und Levetiracetam mit dem niedrigsten Fehlbildungsrisiko, danach Oxcarbazepin.
- Folsäure: sobald Kinderwunsch besteht und vor Absetzen der Verhütung, bis Ende des 1. Trimenons (Vitamine).
- Spiegel: Lamotrigin- und Levetiracetamspiegel fallen in der Schwangerschaft (Clearance ↑) → Kontrollen.
- Enzyminduktoren: Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital (Oxcarbazepin, Topiramat dosisabhängig) induzieren CYP3A4 und mindern die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva → Intrauterinpessar als sicherste Methode.
- Umgekehrt: Estrogene induzieren die Glucuronidierung und senken den Lamotriginspiegel.
Bei anfallsfreien Patienten keinen Hersteller wechseln: Spiegelschwankungen innerhalb der Bioäquivalenz, ein anderes Tablettenaussehen (Adhärenz) oder Nocebo können Anfälle auslösen. Einige Antiepileptika (etwa Phenytoin, Carbamazepin- und Valproinsäure-Retardtabletten) stehen auf der Substitutionsausschlussliste, sonst helfen Aut-idem-Kreuz oder pharmazeutische Bedenken.
Krampfschwelle senkende Arzneimittel
Neben Schlafentzug, Alkohol und Fieber senken Arzneimittel die Krampfschwelle; sie gehören in jede Medikationsanalyse.
| Arzneimittel | warum |
|---|---|
| Bupropion, Tramadol | Monoamin-Wiederaufnahmehemmung, dosisabhängig |
| Trizyklika, Clozapin | multiple Rezeptorwirkungen, dosisabhängig |
| Theophyllin | Antagonismus am antikonvulsiv wirkenden Adenosin-A₁-Rezeptor |
| Fluorchinolone, Carbapeneme | GABA-A-Antagonismus |
| Entzug von Benzodiazepinen oder Alkohol | Wegfall der verstärkten GABAergen Hemmung |
Eine 27-jährige Frau mit fokaler Epilepsie ist unter Carbamazepin retard seit Jahren anfallsfrei. Sie löst ein Rezept über eine kombinierte Pille ein und erwähnt, dass sie in etwa einem Jahr schwanger werden möchte.
- Was passt in dieser Medikation nicht zusammen?
- Was sollte vor der geplanten Schwangerschaft geschehen?
Lösung anzeigen
- Carbamazepin induziert CYP3A4 und beschleunigt den Abbau von Estrogen und Gestagen, die Pille ist daher nicht zuverlässig. Sicherer ist ein Intrauterinpessar, mindestens zusätzlich eine Barrieremethode, in Absprache mit Gynäkologie und Neurologie.
- Carbamazepin ist kein Mittel der ersten Wahl und hat ein höheres Fehlbildungsrisiko als Lamotrigin oder Levetiracetam. Eine Umstellung sollte die Neurologin präkonzeptionell prüfen, Folsäure beginnt die Patientin vor dem Absetzen der Verhütung.
Teste dich
Aussage 1
Ethosuximid ist bei reinen Absencen Mittel der Wahl, weil es thalamische T-Typ-Ca²⁺-Kanäle blockiert.
Absencen beruhen auf thalamokortikalen Oszillationen, die T-Typ-Ca²⁺-Kanäle tragen; genau dort greift Ethosuximid an.
Zuordnen
Warum?
Lückentext
Aussage 5
Pharmakoresistenz liegt vor, wenn unter zwei adäquat eingesetzten, vertragenen Anfallssuppressiva keine zwölfmonatige Anfallsfreiheit erreicht wird.
So ist Pharmakoresistenz definiert; sie ist Anlass für die Vorstellung in einem Epilepsiezentrum.
Aussage 6
Carbamazepin ist nach der deutschen Leitlinie Mittel der ersten Wahl bei fokaler Epilepsie.
Erste Wahl ist Lamotrigin. Carbamazepin soll wegen schlechterer Verträglichkeit, Enzyminduktion, Hyponatriämie und Osteopathie nicht initial eingesetzt werden.
Aussage 7
Levetiracetam wird überwiegend über CYP3A4 abgebaut und hat daher viele Interaktionen.
Levetiracetam wird renal eliminiert und hat deshalb kaum Interaktionen; sein Nachteil sind psychiatrische UAW.
Aussage 8
Der paroxysmale Depolarisationsshift beruht auf einer verstärkten GABAergen Hemmung.
Der PDS ist eine glutamaterg und durch Ca²⁺-Einstrom getragene Depolarisation mit einer Salve Na⁺-abhängiger Aktionspotenziale; die GABAerge Hemmung versagt dabei.
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