Influenza
Influenza A und B: Virusaufbau mit Hämagglutinin, Neuraminidase und M2, Antigendrift und -shift sowie die antiviralen Angriffspunkte. Den Kern bilden die Neuraminidasehemmer als Standardtherapie, Baloxavir als Endonukleasehemmer und das Zeitfenster der frühen Therapie.
Dein roter Faden
- Einordnung: Influenza ist eine akute Atemwegsinfektion durch segmentierte RNA-Viren; Typ A verursacht Epidemien und Pandemien, Typ B nur Epidemien.
- Virusaufbau: Hämagglutinin vermittelt Bindung und Fusion, Neuraminidase die Freisetzung, M2 als Protonenkanal das Uncoating, die PA-Endonuklease das Cap-Snatching.
- Drift und Shift: Punktmutationen in HA und NA erzwingen die jährliche Impfstoffanpassung, Reassortment bei Influenza A erzeugt neue Subtypen und Pandemien.
- Neuraminidasehemmer: Oseltamivir (oraler Ethylester-Prodrug) und Zanamivir (inhaliert) verhindern die Virusfreisetzung bei A und B; Leit-UAW Übelkeit bzw. Bronchospasmus.
- Frühe Therapie: antiviral so früh wie möglich, innerhalb von 48 h, bei Risikopatienten und komplizierten Verläufen; bei schwerem Verlauf auch später, sonst symptomatisch.
- Weitere Angriffspunkte: Baloxavir hemmt als Einmalgabe die Cap-abhängige Endonuklease, mit rascher Resistenzbildung; Amantadin ist wegen Resistenz obsolet.
- Prävention: die jährliche Impfung bleibt die wichtigste Maßnahme, Neuraminidasehemmer dienen zusätzlich der Postexpositionsprophylaxe.
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Überblick
Die Influenza (echte Grippe) ist eine akute Atemwegsinfektion durch Influenzaviren. Das sind behüllte RNA-Viren mit segmentiertem Genom negativer Polarität (Orthomyxoviren). Für die Therapie zählt vor allem die Unterscheidung der Typen und der Patientinnen und Patienten:
- Influenza A: Mensch und Tier (Vögel, Schweine), Subtypen nach Hämagglutinin und Neuraminidase, z. B. A(H1N1)pdm09 und A(H3N2); verursacht Epidemien und Pandemien.
- Influenza B: praktisch nur beim Menschen, keine Subtypen, nur saisonale Epidemien.
- Epidemie und Pandemie: jeden Winter eine Grippewelle durch leicht veränderte Viren; eine Pandemie entsteht, wenn ein neuer Subtyp auf eine Bevölkerung ohne Immunität trifft.
- Risikogruppen: ältere Menschen, Schwangere, chronisch Kranke (Herz, Lunge, Stoffwechsel, Niere), Immunsupprimierte, Bewohnerinnen von Pflegeeinrichtungen.
Typisch ist der plötzliche Beginn mit hohem Fieber, Muskel- und Kopfschmerzen und trockenem Husten. Gesichert wird die Diagnose per PCR aus dem Nasen-Rachen-Abstrich; Antigen-Schnelltests sind weniger sensitiv, ein negatives Ergebnis schließt Influenza nicht aus.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Drei Hüllproteine bestimmen Infektion, Immunität und Therapie: Hämagglutinin (HA) bindet an Sialinsäure des Atemwegsepithels und vermittelt die Membranfusion, Neuraminidase (NA) spaltet Sialinsäure ab und setzt neue Viren frei, M2 ist ein Protonenkanal (nur Influenza A). Der Replikationszyklus zeigt die Angriffspunkte:
- Anheftung: HA bindet an endständige Sialinsäuren → Endozytose.
- Uncoating: Im sauren Endosom leitet M2 H⁺ ins Virion, die Ribonukleoproteine lösen sich; HA fusioniert die Membranen.
- Cap-Snatching: Im Zellkern schneidet die virale Polymerase zelluläre prä-mRNA hinter der 5′-Kappe ab und nutzt das Fragment als Primer für virale mRNA.
- Zusammenbau: neue Virionen knospen an der Zellmembran.
- Freisetzung: NA spaltet Sialinsäure von Zelle und Hülle → Viren lösen sich und verklumpen nicht.
Endonuklease der PA-Untereinheit der Influenza-Polymerase, die die Cap-Struktur zellulärer mRNA abspaltet. Ohne sie entsteht keine translatierbare virale mRNA.
Weil die virale RNA-Polymerase keine Korrekturlesefunktion hat und das Genom segmentiert ist, verändern sich die Antigene auf zwei Wegen:
- Ursache: Punktmutationen in HA und NA
- Typen: Influenza A und B
- Folge: saisonale Epidemien, jährliche Anpassung des Impfstoffs
- Ursache: Reassortment ganzer Gensegmente zweier Subtypen in einer Wirtszelle (z. B. Vogel- und Humanvirus)
- Typen: nur Influenza A (tierisches Reservoir)
- Folge: neuer Subtyp, Pandemie
Das geschädigte Flimmerepithel begünstigt eine bakterielle Superinfektion (Pneumokokken, Staphylococcus aureus), eine häufige Ursache schwerer Verläufe (Pneumonie).
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Neuraminidase (Freisetzung) | Neuraminidasehemmer (Oseltamivir, Zanamivir) | Viren haften an der Zelle, Ausbreitung ↓ |
| PA-Endonuklease (Transkription) | Baloxavir marboxil | kein Cap-Snatching, virale mRNA ↓ |
| M2-Protonenkanal (Uncoating) | Amantadin | historisch, heute Resistenz |
| HA und NA als Antigene | Influenzaimpfung | neutralisierende Antikörper |
| Bakterielle Superinfektion | Antibiotika | Erregerelimination |
Therapie
Ziel ist, schwere Verläufe und Komplikationen zu verhindern. Eine eigene deutsche Leitlinie fehlt, die Empfehlungen folgen dem RKI-Ratgeber; zu den allgemeinen Prinzipien siehe Grundlagen der antiviralen Therapie.
| Situation | Vorgehen | Begründung |
|---|---|---|
| Unkomplizierter Verlauf ohne Risikofaktoren | symptomatisch | selbstlimitierend |
| Risikopatient oder komplizierter Verlauf | Neuraminidasehemmer so früh wie möglich, innerhalb von 48 h | hemmt Ausbreitung, solange die Viruslast hoch ist |
| Schwerer Verlauf, Hospitalisierung | antiviral auch nach 48 h | Replikation hält länger an |
| Exposition einer Risikoperson, Ausbruch im Pflegeheim | Postexpositionsprophylaxe mit Neuraminidasehemmer | Infektion und Ausbreitung verhindern |
| Bakterielle Superinfektion | zusätzlich Antibiotika | Virostatika wirken nicht gegen Bakterien |
Neuraminidasehemmer
Neuraminidasehemmer sind Analoga der Sialinsäure im Übergangszustand ihrer Abspaltung. Sie besetzen das hochkonservierte aktive Zentrum der NA von Influenza A und B; die Virionen bleiben an der Wirtszelle haften und aggregieren.
- Oseltamivir: oral; der Ethylester ermöglicht die Resorption, hepatische Carboxylesterasen bilden die Wirkform Oseltamivircarboxylat; renale Elimination, daher Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Zanamivir: stark polar (Guanidinogruppe), oral kaum bioverfügbar, daher als Pulver inhaliert.
- Resistenz: selten; die NA-Mutation H275Y macht Oseltamivir unwirksam, Zanamivir nicht, weil es mit seiner Glycerol-Seitenkette dem Substrat näher ist als die lipophile Pentyloxy-Seitenkette von Oseltamivir.
Antwort anzeigen
Sie verhindern nur die Freisetzung neuer Viren, bereits infizierte Zellen erreichen sie nicht. Die Virusreplikation ist kurz nach Symptombeginn maximal und fällt danach ab, später bleibt also wenig Ausbreitung zu hemmen. Bei schwerem Verlauf repliziert das Virus länger, deshalb lohnt der Versuch dann auch später.
Baloxavir marboxil
Baloxavir marboxil ist ein Prodrug der Baloxavirsäure. Sie chelatiert die Metallionen im aktiven Zentrum der Cap-abhängigen Endonuklease und blockiert die Transkription, also früher im Zyklus als Neuraminidasehemmer. Zugelassen für Therapie und Postexpositionsprophylaxe der unkomplizierten Influenza als orale Einmalgabe, in Deutschland derzeit aber nicht vermarktet.
| Merkmal | Oseltamivir | Zanamivir | Baloxavir marboxil |
|---|---|---|---|
| Target | Neuraminidase | Neuraminidase | PA-Endonuklease |
| Applikation | oral, Prodrug | inhalativ | oral, Prodrug, Einmalgabe |
| Leit-UAW | Übelkeit, Erbrechen (mit Mahlzeit einnehmen) | Bronchospasmus bei Asthma und COPD | meist gut verträglich, Diarrhö |
| Besonderheit | Niere beachten | kaum systemisch | rasche Resistenz (PA-I38T); Chelate mit Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺, Al³⁺ |
Weitere Maßnahmen
Alles Übrige ist entweder obsolet, symptomatisch oder Prävention:
- Amantadin obsolet: M2-Blocker, nur gegen Influenza A, zirkulierende A(H1N1)pdm09 und A(H3N2) sind resistent; dazu zentralnervöse UAW.
- Symptomatisch: Flüssigkeit, Ruhe, Fiebersenkung mit Paracetamol oder Ibuprofen; bei Kindern und Jugendlichen keine ASS wegen des Reye-Syndroms.
- Antibiotika: nur bei bakterieller Superinfektion.
- Impfung: wichtigste Prävention, wegen Antigendrift jährlich, vor allem für Risikogruppen (Standardimpfungen, Indikationsimpfungen); Virostatika ersetzen sie nicht.
Ein 74-jähriger Mann mit COPD und eingeschränkter Nierenfunktion hat seit gestern hohes Fieber, die PCR ist positiv für Influenza A. Die Hausärztin fragt, welches Virostatikum passt.
- Welchen Neuraminidasehemmer empfehlen Sie und warum?
- Worauf achten Sie in der Beratung?
Lösung anzeigen
- Oseltamivir. Der Patient gehört zur Risikogruppe und liegt im 48-h-Fenster, die Therapie ist indiziert; inhaliertes Zanamivir kann bei obstruktiver Atemwegserkrankung einen Bronchospasmus auslösen.
- Oseltamivircarboxylat wird renal eliminiert, die Dosis ist an die Nierenfunktion anzupassen. Einnahme zur Mahlzeit mindert Übelkeit; bei zunehmender Atemnot oder erneutem Fieber an eine bakterielle Superinfektion denken und ärztlich abklären lassen.
Teste dich
Zuordnen
Aussage 2
Antigenshift entsteht durch Reassortment von Gensegmenten und kommt nur bei Influenza A vor.
Nur Influenza A hat ein tierisches Reservoir mit vielen Subtypen; tauschen zwei Subtypen in einer Wirtszelle Segmente aus, entsteht ein neuer Subtyp.
Lückentext
Reihenfolge
Aussage 5
Antigendrift beruht auf Punktmutationen in Hämagglutinin und Neuraminidase und erklärt die jährliche Impfstoffanpassung.
Die RNA-Polymerase ohne Korrekturlesefunktion erzeugt laufend Punktmutationen, die Antikörper früherer Saisons schlechter erkennen.
Aussage 6
Oseltamivir ist ein Ethylester-Prodrug, das durch Carboxylesterasen zur Wirkform hydrolysiert wird.
Der Ester ermöglicht die orale Resorption; die Wirkform Oseltamivircarboxylat wird renal eliminiert.
Aussage 7
Neuraminidasehemmer verhindern das Eindringen des Virus in die Wirtszelle.
Sie hemmen die Freisetzung: Ohne Neuraminidase bleiben neue Virionen an der Sialinsäure der Wirtszelle haften und aggregieren. Eindringen vermittelt Hämagglutinin.
Aussage 8
Die Neuraminidase-Mutation H275Y macht Zanamivir unwirksam, Oseltamivir bleibt wirksam.
Umgekehrt: H275Y verleiht Resistenz gegen Oseltamivir, Zanamivir bleibt wirksam, weil es dem natürlichen Substrat näher ist.
Warum?
Prüferin fragt
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