Hepatitis C
Die chronische Hepatitis C ist durch direkt antivirale Agenzien (DAA) in nahezu allen Fällen heilbar. Den Kern bilden die drei viralen Targets NS3/4A, NS5A und NS5B, die pangenotypischen Regime und die Interaktionen der DAA.
Dein roter Faden
- Einordnung: Hepatitis C ist eine überwiegend chronisch verlaufende Infektion mit einem Plusstrang-RNA-Virus, die über Fibrose und Zirrhose zum HCC führen kann.
- Replikation und Targets: Das Genom wird in ein Polyprotein translatiert, das die NS3/4A-Protease spaltet; NS5A und die Polymerase NS5B replizieren die RNA, und genau diese drei Proteine hemmen die DAA.
- Heilbarkeit: HCV repliziert nur im Zytoplasma ohne DNA-Zwischenstufe, daher bleibt kein Reservoir, und die SVR12 gilt als Heilung.
- Wirkprinzipien: Sofosbuvir ist ein ProTide-Nukleotidanalogon mit hoher Resistenzbarriere, NS5A- und Protease-Inhibitoren sind hochpotent, haben aber eine niedrige Resistenzbarriere.
- Regime: Interferonfrei mit mindestens zwei DAA-Klassen, bevorzugt pangenotypisch Sofosbuvir/Velpatasvir oder Glecaprevir/Pibrentasvir; bei dekompensierter Zirrhose keine Protease-Inhibitoren, nach Versagen Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir.
- Interaktionen: Induktoren wie Johanniskraut und Rifampicin sind kontraindiziert, Säurehemmer senken die Resorption von Velpatasvir und Ledipasvir, Amiodaron mit Sofosbuvir löst schwere Bradykardien aus.
- Sicherheit: Vor Therapie HBV-Status bestimmen wegen HBV-Reaktivierung, unter Ribavirin Hb kontrollieren, bei Zirrhose auch nach SVR HCC-Surveillance.
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Überblick
Die Hepatitis C ist eine durch das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursachte Leberentzündung, die überwiegend chronisch verläuft. HCV ist ein umhülltes Plusstrang-RNA-Virus (Flaviviridae, Gattung Hepacivirus) mit hoher genetischer Variabilität und wird vor allem parenteral übertragen, heute meist durch i. v. Drogengebrauch. Seit der Einführung der DAA ist die chronische Infektion in nahezu allen Fällen heilbar.
- Genotypen: acht Genotypen mit Subtypen, in Deutschland vor allem 1a, 1b und 3; relevant für genotypspezifische Regime, bei pangenotypischen kaum noch.
- Chronifizierung: bei der Mehrheit der Infizierten, weil das Virus die angeborene Immunantwort unterläuft und als Quasispezies der adaptiven entkommt; meist jahrzehntelang asymptomatisch.
- Diagnostik: Anti-HCV als Suchtest (bleibt auch nach Ausheilung positiv), HCV-RNA belegt die aktive Infektion und dient der Therapiekontrolle; der Fibrosegrad (nichtinvasiv per Elastographie) bestimmt Regime und Nachsorge.
- Keine Impfung: nach Heilung ist eine Reinfektion möglich.
Den Vergleich der Virushepatitiden bringt die Seite Hepatitis B.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Alle Angriffspunkte der Therapie liegen im Replikationszyklus des Virus, der vollständig im Zytoplasma des Hepatozyten abläuft.
- Eintritt und Translation: HCV gelangt rezeptorvermittelt (u. a. CD81) in den Hepatozyten, die Plusstrang-RNA wird am rauen ER über eine IRES direkt in ein einziges Polyprotein translatiert.
- Prozessierung: Wirts-Signalpeptidasen schneiden die Strukturproteine (Core, E1, E2) ab, die virale Serinprotease NS3/4A setzt die Nichtstrukturproteine NS3 bis NS5B frei.
- Replikation: NS5A und die RNA-abhängige RNA-Polymerase NS5B bilden an ER-Membranen den Replikationskomplex und kopieren das Genom über einen Minusstrang.
- Assembly: NS5A bringt neue RNA zum Core-Protein, die Virionen verlassen die Zelle gemeinsam mit VLDL.
Die chronische Entzündung treibt über Jahrzehnte Fibrose, Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC) voran (Leberzirrhose). Weil HCV keine DNA-Zwischenstufe bildet, bleibt nach vollständiger Replikationshemmung kein Reservoir zurück.
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HCV repliziert ausschließlich als RNA im Zytoplasma, ohne Integration ins Wirtsgenom und ohne cccDNA im Zellkern. Wird die Replikation lange genug vollständig gehemmt, zerfallen die Replikationskomplexe, und mit der Erneuerung der Hepatozyten verschwindet das Virus. HBV persistiert dagegen als cccDNA im Kern, HIV als integriertes Provirus in ruhenden T-Zellen, und dort greifen die Virostatika nicht an.
Direkt antivirale Agenzien (DAA) hemmen gezielt virale Proteine. Bis zu ihrer Einführung war PEG-Interferon plus Ribavirin Standard: wirtsvermittelt, unspezifisch, lang und schlecht verträglich. Die Prinzipien der Virostatika stehen in den Grundlagen der antiviralen Therapie.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| NS3/4A-Serinprotease (Polyproteinspaltung) | NS3/4A-Protease-Inhibitoren (Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir) | keine funktionellen Nichtstrukturproteine |
| NS5A (Replikationskomplex, Assembly) | NS5A-Inhibitoren (Velpatasvir, Ledipasvir, Pibrentasvir, Elbasvir) | Replikation und Virusbildung ↓ |
| NS5B-RNA-Polymerase | NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir | Kettenabbruch der RNA-Synthese |
| Wirtszelle (Interferon-Signalweg, Nukleotidpool) | PEG-Interferon alfa (historisch), Ribavirin (ergänzend) | unspezifischer antiviraler Zustand |
Therapie
Ziel ist die Eradikation des Virus, gemessen als dauerhaftes virologisches Ansprechen.
HCV-RNA ist 12 Wochen nach Therapieende nicht nachweisbar (SVR12). Die SVR gilt als Heilung, Spätrückfälle kommen praktisch nicht vor.
- Indikation: jede virämische Infektion (HCV-RNA positiv), unabhängig vom Fibrosegrad; nicht in Schwangerschaft und Stillzeit.
- Prinzip: interferonfrei, mindestens zwei DAA-Klassen als orale Fixkombination, weil sich so die Resistenzbarrieren addieren; Auswahl nach Genotyp, Zirrhose, Vortherapie, Nierenfunktion und Interaktionen.
Wirkprinzipien der DAA-Klassen
Die drei Klassen unterscheiden sich vor allem in Resistenzbarriere und Kinetik. Das erklärt, warum Sofosbuvir das Rückgrat vieler Regime ist und Protease-Inhibitoren bei Leberinsuffizienz ausscheiden.
| Klasse | Wirkprinzip | Resistenzbarriere | Kinetik und UAW |
|---|---|---|---|
| NS3/4A-Protease-Inhibitoren | makrozyklische Peptidomimetika, blockieren das aktive Zentrum der Protease | niedrig | hepatisch (CYP3A, OATP1B) → bei dekompensierter Zirrhose Spiegel ↑, Hepatotoxizität; Transaminasen ↑ |
| NS5A-Inhibitoren | binden NS5A, stören Replikationskomplex und Assembly; hochpotent | niedrig, Resistenzen persistieren jahrelang | pH-abhängige Löslichkeit (Ledipasvir, Velpatasvir); hemmen P-gp und BCRP |
| NS5B-Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir | Nukleotidanalogon, Einbau als Triphosphat → Kettenabbruch | hoch, weil das aktive Zentrum konserviert ist | intrazelluläre Aktivierung, inaktiver Hauptmetabolit renal; gut verträglich |
Sofosbuvir ist ein Phosphoramidat-Prodrug (ProTide) eines 2′-Fluor-2′-C-methyl-Uridinmonophosphats. Die maskierte Phosphatgruppe macht es membrangängig und umgeht die geschwindigkeitsbestimmende erste Phosphorylierung, die 2′-Methylgruppe verhindert sterisch den Anbau des nächsten Nukleotids. Weil das konservierte aktive Zentrum bei allen Genotypen gleich ist, wirkt es pangenotypisch, also ohne Genotypisierung bei allen Genotypen.
-previr = NS3/4A-Protease, -asvir = NS5A, -buvir = NS5B-Polymerase.
Regime
Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt interferonfreie Kombinationen, bevorzugt pangenotypisch.
| Regime | Klassen | Einsatz |
|---|---|---|
| Sofosbuvir/Velpatasvir | NS5B + NS5A | pangenotypisch, 12 Wochen; mit Ribavirin bei dekompensierter Zirrhose |
| Glecaprevir/Pibrentasvir | NS3/4A + NS5A | pangenotypisch, oft 8 Wochen; auch bei schwerer Niereninsuffizienz |
| Ledipasvir/Sofosbuvir | NS5A + NS5B | Genotyp 1, 4, 5, 6; nicht Genotyp 3 (Ledipasvir dort schwach) |
| Grazoprevir/Elbasvir | NS3/4A + NS5A | Genotyp 1 und 4; auch bei schwerer Niereninsuffizienz, Leberwerte kontrollieren |
| Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir | alle drei | Retreatment nach DAA-Versagen |
- Dekompensierte Zirrhose: keine Protease-Inhibitoren (hepatische Elimination, Toxizität), Behandlung im Zentrum, Lebertransplantation prüfen.
- Retreatment: nach Versagen meist NS5A-Resistenzen, daher Resistenzanalyse und Dreifachkombination mit zusätzlichem Protease-Inhibitor.
- Ribavirin: Guanosin-Analogon, nur ergänzend bei negativen Prädiktoren; hämolytische Anämie (Hb kontrollieren) und teratogen, daher sichere Verhütung bis sechs Monate nach Therapieende.
- Nach SVR: bei Zirrhose HCC-Surveillance fortführen, weil die Zirrhose bleibt.
Interaktionen und Sicherheit
Vor jeder DAA-Therapie steht ein Interaktionscheck einschließlich Phytopharmaka und Drogen. Das Potenzial steigt von Sofosbuvir über die NS5A- zu den NS3/4A-Inhibitoren.
- Induktoren von P-gp und CYP3A (Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): DAA-Spiegel ↓ → Therapieversagen, kontraindiziert.
- Säurehemmer: Velpatasvir und Ledipasvir lösen sich bei höherem Magen-pH schlechter → Resorption ↓; PPI möglichst meiden, H₂-Antagonisten und Antazida zeitversetzt.
- Statine, Dabigatran, Digoxin: Spiegel ↑, weil DAA OATP1B, P-gp und BCRP hemmen.
- Ethinylestradiol: mit Glecaprevir/Pibrentasvir kontraindiziert (Transaminasenanstieg).
- HBV-Reaktivierung: bei Koinfektion fällt mit der raschen HCV-Elimination die virale Interferenz weg → Reaktivierung bis zur fulminanten Hepatitis; vorher HBsAg und Anti-HBc bestimmen, ggf. überwachen oder prophylaktisch behandeln (Hepatitis B).
Sofosbuvir mit einem weiteren DAA plus Amiodaron kann schwere Bradykardien bis zum Herzstillstand auslösen. Amiodaron wegen seiner langen Halbwertszeit lange vor Therapiebeginn absetzen.
Ein Patient bringt ein Rezept über Sofosbuvir/Velpatasvir. In der Kundendatei stehen Pantoprazol als Dauermedikation und ein Johanniskraut-Präparat aus der Selbstmedikation.
- Was ist bei Pantoprazol zu bedenken?
- Wie bewerten Sie das Johanniskraut?
Lösung anzeigen
- Der PPI hebt den Magen-pH, dadurch sinkt die Löslichkeit und Resorption von Velpatasvir, die SVR kann schlechter ausfallen. Mit dem Arzt klären, ob der PPI pausiert oder auf einen zeitversetzt eingenommenen H₂-Antagonisten umgestellt werden kann.
- Johanniskraut induziert über PXR P-gp und CYP3A und senkt die Spiegel von Sofosbuvir und Velpatasvir. Das gefährdet den Therapieerfolg und fördert Resistenzen, daher vor Therapiebeginn absetzen.
Teste dich
Aussage 1
Die NS3/4A-Serinprotease spaltet das virale Polyprotein und setzt die Nichtstrukturproteine frei.
HCV-RNA wird in ein einziges Polyprotein translatiert; NS3/4A setzt die Nichtstrukturproteine NS3 bis NS5B frei, daher hemmen Protease-Inhibitoren die Bildung funktioneller Replikationsproteine.
Warum?
Zuordnen
Aussage 4
NS5A-Inhibitoren haben eine hohe Resistenzbarriere, weil NS5A über alle Genotypen konserviert ist.
NS5A-Inhibitoren sind hochpotent, haben aber eine niedrige Resistenzbarriere, und selektierte Resistenzen persistieren jahrelang. Die hohe Resistenzbarriere hat Sofosbuvir, weil das aktive Zentrum der NS5B-Polymerase konserviert ist.
Lückentext
Aussage 6
Anti-HCV-Antikörper belegen eine aktive, behandlungsbedürftige Hepatitis-C-Infektion.
Anti-HCV ist nur der Suchtest und bleibt auch nach Ausheilung positiv. Die aktive Infektion belegt der Nachweis von HCV-RNA.
Aussage 7
Ledipasvir/Sofosbuvir wird bei Genotyp 3 nicht empfohlen.
Ledipasvir ist gegen Genotyp 3 deutlich schwächer wirksam; dort nimmt man pangenotypische Regime wie Sofosbuvir/Velpatasvir.
Reihenfolge
Aussage 9
Protonenpumpeninhibitoren steigern die Resorption von Velpatasvir, weil der Arzneistoff bei höherem pH besser löslich ist.
Umgekehrt: Velpatasvir und Ledipasvir lösen sich bei höherem Magen-pH schlechter, unter PPI sinkt die Resorption und damit möglicherweise die SVR.
Prüferin fragt
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