Retinoide
Retinoide sind Retinsäure-Derivate, die über die nukleären Rezeptoren RAR und RXR Verhornung, Proliferation und Talgproduktion regulieren. Den Kern bilden die Teratogenität mit Schwangerschaftsverhütungsprogramm und der Unterschied der Nachverhütung zwischen Isotretinoin und Acitretin.
Dein roter Faden
- Einordnung: Retinoide sind Retinsäure-Derivate in drei Generationen, topisch bei Akne, systemisch bei schwerer Akne, Psoriasis, Verhornungsstörungen und chronischem Handekzem.
- Mechanismus: Sie aktivieren nukleäre RAR/RXR-Heterodimere an Response-Elementen der DNA und regulieren so Differenzierung und Proliferation der Keratinozyten; die 3. Generation ist RARβ/γ-selektiv.
- Wirkungen: Sie normalisieren die Verhornung, wirken komedolytisch und antiinflammatorisch; nur Isotretinoin unterdrückt die Talgdrüsen stark.
- Indikationen: Isotretinoin bei schwerer Akne, Acitretin bei Psoriasis (v. a. pustulös), Alitretinoin beim schweren chronischen Handekzem, Adapalen und Tretinoin topisch bei Akne.
- Teratogenität: Die Retinoid-Embryopathie ist Klasseneffekt, daher Schwangerschaftsverhütungsprogramm mit sicherer Kontrazeption und Schwangerschaftstests.
- Kinetik Acitretin: Mit Alkohol entsteht das im Fett gespeicherte Etretinat, daher 3 Jahre Nachverhütung und Blutspendeverbot statt 1 Monat bei Isotretinoin.
- UAW und WW: Hypervitaminose-A-ähnliche Schleimhauttrockenheit, Lipide und Leberwerte ↑, Pseudotumor cerebri; nicht mit Tetracyclinen, Vitamin A oder (Acitretin) Methotrexat kombinieren.
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Überblick
Retinoide sind Derivate der Vitamin-A-Säure (Retinsäure), die als Liganden nukleärer Retinoidsäure-Rezeptoren die Genexpression von Keratinozyten und Talgdrüsenzellen steuern. Nach der Struktur unterscheidet man drei Generationen: nichtaromatische Isomere der Retinsäure (1.), monoaromatische (2.) und polyaromatische, rezeptorselektive Retinoide (3.). Sie normalisieren Differenzierung und Verhornung und wirken damit grundsätzlich anders als Glucocorticoide, die primär antiinflammatorisch und immunsuppressiv wirken.
- Wirkstoffe: Tretinoin, Isotretinoin, Adapalen, Tazaroten
- Einsatz: leichte bis mittelschwere Akne, Basistherapie
- Risiko: lokale Irritation, kaum systemische Exposition
- Wirkstoffe: Isotretinoin, Acitretin, Alitretinoin
- Einsatz: schwere Akne, Psoriasis, Verhornungsstörungen, chronisches Handekzem
- Risiko: stark teratogen, Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Typischer Vertreter ist Isotretinoin (13-cis-Retinsäure), das wirksamste Mittel bei schwerer Akne.
- Prinzip: wirkt nach intrazellulärer Isomerisierung über RAR, löst Apoptose von Sebozyten aus → Talgdrüsenatrophie
- Kinetik: lipophil, Einnahme zur Mahlzeit, hepatischer Abbau, kein Fettdepot
- Einsatz: schwere oder therapierefraktäre Akne; topisch bei leichter Akne
- Besonderheit: Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Nachverhütung ein Monat
Vertreter
Die Vertreter unterscheiden sich nach Generation, Rezeptorprofil und Applikationsweg. Gemeinsam ist allen eine Carbonsäure (oder ihr Ester) als polarer Kopf, verbunden mit einem lipophilen Ringsystem; mit zunehmender Aromatisierung steigen chemische Stabilität und Rezeptorselektivität.
Wirkmechanismus
Retinoide diffundieren als lipophile Moleküle in die Zelle, werden von zellulären Retinsäure-Bindungsproteinen (CRABP) aufgenommen und in den Kern transportiert. Dort aktivieren sie Retinoidsäure-Rezeptoren, ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren der Kernrezeptor-Superfamilie (Grundlagen: Rezeptoren und Signaltransduktion).
- Rezeptoren: RAR (α, β, γ; Ligand all-trans-Retinsäure) und RXR (α, β, γ; Ligand 9-cis-Retinsäure); in der Epidermis überwiegt RARγ.
- Heterodimer: RAR/RXR sitzt ohne Ligand an Retinoic Acid Response Elements (RARE) der DNA und hemmt über Korepressoren die Transkription.
- Ligandbindung: Konformationsänderung → Korepressoren lösen sich, Koaktivatoren binden → Transkription der Zielgene.
- Zellantwort: Keratinozyten-Differenzierung normalisiert, Hyperproliferation ↓, Kohäsion der Korneozyten ↓; in Sebozyten Apoptose.
Tretinoin aktiviert alle RAR, Alitretinoin als 9-cis-Isomer RAR und RXR (Panagonist). Isotretinoin bindet selbst kaum und wirkt nach Isomerisierung; seine Talgdrüsensuppression übertrifft alle anderen Retinoide. Die 3. Generation ist RARβ/γ-selektiv und damit auf die Haut zugeschnitten; RXR ist dagegen auch Partner anderer Kernrezeptoren (PPAR, Schilddrüsenhormon-, Vitamin-D-Rezeptor), was manche systemischen UAW erklärt.
Wirkungen und Anwendung
Aus der Genregulation ergeben sich vier Wirkqualitäten:
- Verhornung normalisiert: Hornschicht dünner, Differenzierung geordnet → Ichthyosen und andere Verhornungsstörungen.
- Komedolytisch: follikuläre Hyperkeratose ↓, Mikrokomedonen lösen sich, neue entstehen nicht.
- Sebosuppressiv: nur systemisches Isotretinoin, weil es die Talgdrüsen atrophieren lässt → weniger Nährboden für Cutibacterium acnes.
- Antiinflammatorisch: Neutrophilen-Chemotaxis ↓, bei Adapalen zusätzlich TLR2-Expression ↓.
Die Indikationen folgen daraus:
- Akne: Adapalen oder Tretinoin topisch als Basistherapie, oft mit Benzoylperoxid; Isotretinoin systemisch bei schwerer oder therapierefraktärer Akne.
- Psoriasis: Acitretin systemisch, besonders bei pustulöser Psoriasis und Erythrodermie, bei gebärfähigen Frauen nicht empfohlen; Stellenwert unter Psoriasis.
- Chronisches Handekzem: Alitretinoin bei schwerem Verlauf, wenn topische Therapie und Phototherapie nicht reichen (Neurodermitis).
Pharmakokinetik
Systemische Retinoide sind stark lipophil und hoch plasmaproteingebunden; entscheidend ist, ob ein Fettdepot entsteht.
- Resorption: mit fettreicher Mahlzeit deutlich besser, daher immer zum Essen einnehmen.
- Isotretinoin, Alitretinoin: hepatischer Abbau (Alitretinoin über CYP3A4), Halbwertszeiten im Bereich von Stunden bis etwa einem Tag, kein Depot.
- Acitretin: selbst rasch eliminiert, aber mit Ethanol Rückveresterung zu Etretinat, seinem Ethylester; dieser ist noch lipophiler, wird im Fettgewebe gespeichert und über Monate bis Jahre freigesetzt.
- Topisch: geringe systemische Resorption; Tazaroten wird in der Haut zur aktiven Tazarotensäure hydrolysiert.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW systemischer Retinoide ähneln einer Hypervitaminose A und sind dosisabhängig; die Teratogenität ist Klasseneffekt und tritt schon nach kurzer Exposition im ersten Trimenon auf.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Schwangerschaft |
Retinoid-Embryopathie: kraniofaziale und Ohrfehlbildungen, Herzfehler, ZNS-Fehlbildungen, Thymusaplasie, Aborte | Retinsäure ist Morphogen: ihr Gradient steuert Hox-Gene und Neuralleistenzellen, exogene Retinoide stören die Organanlage |
Haut |
Cheilitis, Xerosis, Konjunktivitis, Epistaxis, Haarausfall | Talg ↓, Epithel dünner und weniger verhornt |
Haut |
Retinoid-Dermatitis (topisch), Photosensibilität | Hornschicht dünner, Barriere geschwächt |
Stoffwechsel · Leber |
Triglyceride und Cholesterin ↑, Transaminasen ↑ | hepatische VLDL-Bildung ↑, Leberbelastung → Lipide und Leberwerte kontrollieren |
ZNS |
Pseudotumor cerebri | intrakranieller Druck ↑: Kopfschmerz, Sehstörung, Papillenödem |
ZNS |
Depression, Suizidalität (v. a. Isotretinoin) | Kausalität nicht gesichert, Retinoide wirken im ZNS → aufklären, beobachten |
Knochen |
Hyperostosen, vorzeitiger Epiphysenschluss, Myalgien | Retinoide regulieren Knochenumbau und Chondrozyten; Langzeittherapie, Jugendliche |
Stoffwechsel |
Hypothyreose (Alitretinoin) | RXR-Aktivierung senkt TSH |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Weil schon eine kurze Exposition genügt, steht die sichere Verhütung über allem (Teratogenese allgemein: Schwangerschaft und Stillzeit).
Verbindliche Auflagen für systemische Retinoide bei gebärfähigen Frauen: Aufklärung, sichere Kontrazeption ab einem Monat vor Beginn bis zum Ende der Nachverhütung und ärztlich überwachte Schwangerschaftstests vor, monatlich während und nach der Therapie.
Nachverhütung und Blutspendeverbot: Isotretinoin und Alitretinoin 1 Monat, Acitretin 3 Jahre (Etretinat-Depot).
- Schwangerschaft, Stillzeit: kontraindiziert, systemisch wie topisch; Methoden unter Hormonelle Kontrazeptiva.
- Blutspende: verboten in der Nachverhütungszeit, weil das Blut eine Schwangere erreichen könnte.
- Vitamin A: additiv → Hypervitaminose A (Vitamine).
- Methotrexat + Acitretin: additive Hepatotoxizität, kontraindiziert.
- Alkohol: unter Acitretin Etretinatbildung, daher für gebärfähige Frauen während und bis zwei Monate nach der Therapie tabu.
- Weitere KI: schwere Leber- oder Niereninsuffizienz, ausgeprägte Hyperlipidämie.
Systemische Retinoide und Tetracycline (etwa Doxycyclin bei Akne) steigern beide den intrakraniellen Druck; die Kombination ist wegen Pseudotumor cerebri kontraindiziert.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Bei den systemischen Retinoiden entscheiden Indikation und Depotbildung, bei den topischen Stabilität und Verträglichkeit.
| Merkmal | Isotretinoin | Acitretin | Alitretinoin |
|---|---|---|---|
| Struktur, Rezeptor | 1. Gen., 13-cis, RAR nach Isomerisierung | 2. Gen., monoaromatisch, RAR | 1. Gen., 9-cis, RAR und RXR |
| Hauptindikation | schwere Akne | Psoriasis, Verhornungsstörungen | chronisches Handekzem |
| Talgsuppression | stark | gering | gering |
| Depot | nein | Etretinat (mit Alkohol) | nein |
| Nachverhütung | 1 Monat | 3 Jahre | 1 Monat |
Topische Retinoide verursachen vor allem Irritation; das teratogene Risiko ist wegen geringer Resorption klein, aus Vorsicht gelten sie in der Schwangerschaft dennoch als kontraindiziert.
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Tretinoin ist ein Polyen und wird durch Licht und Benzoylperoxid oxidativ abgebaut, deshalb abends und getrennt von Benzoylperoxid anzuwenden. Adapalen ist ein polyaromatisches Naphthoesäure-Derivat, licht- und oxidationsstabil und daher in einer Fixkombination mit Benzoylperoxid möglich. Als RARβ/γ-selektiver, lipophiler Wirkstoff reichert es sich im Follikel an, wirkt zusätzlich antiinflammatorisch und reizt bei vergleichbarer komedolytischer Wirkung weniger.
Teste dich
Aussage 1
RAR und RXR sind membranständige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.
RAR und RXR sind nukleäre Rezeptoren, ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren, die als Heterodimer an Response-Elemente der DNA binden.
Aussage 2
Acitretin wird unter Alkohol zu Etretinat verestert, das im Fettgewebe gespeichert wird.
Etretinat ist der lipophile Ethylester von Acitretin und wird über Monate bis Jahre aus dem Fettgewebe freigesetzt.
Zuordnen
Aussage 4
Doxycyclin ist ein geeigneter Kombinationspartner für systemisches Isotretinoin bei schwerer Akne.
Retinoide und Tetracycline steigern beide den intrakraniellen Druck; die Kombination ist wegen Pseudotumor cerebri kontraindiziert.
Lückentext
Aussage 6
Adapalen ist ein RARα-selektives Retinoid der 1. Generation.
Adapalen ist ein polyaromatisches Retinoid der 3. Generation und RARβ/γ-selektiv.
Wer bin ich?
Aussage 8
Alitretinoin aktiviert als 9-cis-Retinsäure sowohl RAR als auch RXR.
Alitretinoin ist ein Panagonist an RAR und RXR; die RXR-Aktivierung erklärt auch die TSH-Senkung.
Aussage 9
Die starke Talgdrüsensuppression erklärt die Sonderstellung von systemischem Isotretinoin bei schwerer Akne.
Isotretinoin löst Apoptose von Sebozyten aus und lässt die Talgdrüsen atrophieren, stärker als alle anderen Retinoide.
Warum?
Prüferin fragt
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