Pharmakokinetik

Ausscheidung

Wie Arzneistoffe und Metaboliten den Körper verlassen: die drei renalen Prozesse Filtration, Sekretion und Rückresorption, die biliäre Ausscheidung mit enterohepatischem Kreislauf und die Angriffspunkte, über die sich Ausscheidung gezielt beeinflussen lässt.

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  • Einordnung: Ausscheidung entfernt Arzneistoff oder Metaboliten endgültig und bildet mit der Biotransformation die Elimination, Hauptweg ist die Niere.
  • Drei renale Prozesse: Glomeruläre Filtration erfasst nur den freien Anteil, tubuläre Sekretion über OAT, OCT2, MATE und P-gp ist aktiv, sättigbar und nicht durch Proteinbindung begrenzt, Rückresorption ist passiv und betrifft lipophile, ungeladene Moleküle.
  • Urin-pH: Schwache Säuren werden in alkalischem, schwache Basen in saurem Urin ionisiert, nicht rückresorbiert und daher vermehrt ausgeschieden (Ionenfalle).
  • Biliäre Ausscheidung: große, polare Moleküle und Konjugate werden aktiv über MRP2, P-gp und BCRP in die Galle transportiert.
  • Enterohepatischer Kreislauf: bakterielle β-Glucuronidasen spalten Glucuronide, das Aglykon wird rückresorbiert, Halbwertszeit und Wirkdauer steigen, Colestyramin oder Aktivkohle unterbrechen ihn.
  • Renal vs. hepatisch: hydrophile Stoffe wie Aminoglykoside, Metformin oder Lithium werden unverändert renal ausgeschieden und kumulieren bei Niereninsuffizienz, lipophile werden zuerst metabolisiert.
  • Angriffspunkte: Probenecid hemmt die Sekretion, Alkalisierung beschleunigt die Säureausscheidung, renale Transporter sind Targets von SGLT2-Inhibitoren, Diuretika und Urikosurika.

Renale Ausscheidung

Die Ausscheidung (Exkretion) entfernt Arzneistoffe oder ihre Metaboliten endgültig aus dem Körper. Zusammen mit der Biotransformation bildet sie die Elimination. Die Niere ist der wichtigste Ausscheidungsweg, ihre Leistung ist die Summe aus drei Prozessen (Physiologie des Nephrons: Nierenfunktion).

Schema eines Nephrons mit Glomerulus, proximalem Tubulus und Sammelrohr, eingezeichnet Filtration, Transporter der Sekretion und Rückresorption sowie Angriffspunkte von Probenecid und SGLT2-Inhibitoren.

Renale Ausscheidung: Filtration, Sekretion und Rückresorption mit den wichtigsten Transportern und Angriffspunkten.
Prozess Ort und Mechanismus bestimmt durch Folge
Glomeruläre Filtration Glomerulus, passive Ultrafiltration nur freier Anteil, Molekülmasse unter etwa 20 kDa Proteinbindung bremst, Filtrationsrate = freier Anteil × GFR
Tubuläre Sekretion proximaler Tubulus, aktiv über Transporter Affinität, Sättigung, Konkurrenz nicht durch Proteinbindung begrenzt
Tubuläre Rückresorption gesamtes Nephron, meist passiv Lipophilie, Ionisationsgrad lipophile Stoffe kaum renal ausgeschieden

Sekretion und Rückresorption

Die Sekretion läuft über polyspezifische Transporter, die basolateral aufnehmen und apikal ins Lumen abgeben.

  • Organische Anionen: OAT1, OAT3 (basolateral), MRP2, MRP4 (apikal) → Penicilline, Methotrexat, Schleifendiuretika, Thiazide.
  • Organische Kationen: OCT2 (basolateral), MATE1, MATE2-K (apikal) → Metformin, auch Kreatinin.
  • P-Glykoprotein: apikal → Digoxin.
  • Konkurrenz: Substrate desselben Transporters hemmen sich gegenseitig, die Spiegel steigen. Trimethoprim, Cimetidin und Dolutegravir hemmen OCT2/MATE: Serumkreatinin steigt ohne echte GFR-Abnahme.

Weil fast das gesamte Wasser rückresorbiert wird, konzentriert sich der Arzneistoff im Tubuluslumen. Ungeladene, lipophile Moleküle diffundieren entlang dieses Gradienten zurück ins Blut, ionisierte bleiben gefangen (Ionenfalle). Der Urin-pH (etwa 4,5 bis 8) steuert deshalb die Ausscheidung schwacher Säuren und Basen mit pKa in diesem Bereich.

Schema der Tubuluswand mit nichtionisierter Säure, die durch die Membran diffundiert, und ionisierter Säure, die im alkalischen Lumen zurückbleibt.

Ionenfalle: Im alkalischen Urin bleibt die ionisierte Säure im Tubuluslumen.
  • Schwache Säuren (Salicylsäure, Phenobarbital, Methotrexat): alkalischer Urin → ionisiert → Ausscheidung ↑.
  • Schwache Basen (Amphetamin): saurer Urin → ionisiert → Ausscheidung ↑.
💡 Merke

Gleiches hält zurück: Säuren in saurem und Basen in basischem Urin bleiben ungeladen und werden rückresorbiert.

Prüferinnenfrage
Warum kann die renale Clearance eines stark proteingebundenen Penicillins die GFR übersteigen?
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Filtriert wird nur der freie Anteil, daher bremst die Proteinbindung die Filtration. Die tubuläre Sekretion über OAT entzieht dem Plasma aber laufend freien Wirkstoff, und weil die Bindung reversibel ist, dissoziiert gebundener Wirkstoff sofort nach. So kann die Niere fast den gesamten Wirkstoff aus dem durchströmenden Plasma entfernen, die Clearance nähert sich dem renalen Plasmafluss.

Biliäre Ausscheidung

Über die Galle gelangen Stoffe in den Darm und werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Biliär eliminiert wird, was für die Niere ungünstig ist: größere, polare, oft amphiphile Moleküle.

  • Molekülmasse: beim Menschen ab etwa 500 Da, daher bevorzugt Konjugate (Glucuronide, Glutathionkonjugate).
  • Aktiver Transport: kanalikulär über MRP2, P-gp und BCRP gegen einen hohen Gradienten → Cholestase oder Transporterhemmung führt zur Kumulation.
📖 Definition: Enterohepatischer Kreislauf

Biliär ausgeschiedene Stoffe werden im Darm rückresorbiert und gelangen über die Pfortader erneut zur Leber und in den Kreislauf.

Der Kreislauf entsteht meist durch Dekonjugation im Darm:

Kreislaufschema zwischen Leber, Galle, Darm und Pfortader mit Spaltung des Glucuronids im Darm und Bindung durch Colestyramin.

Enterohepatischer Kreislauf mit Dekonjugation im Darm und Unterbrechung durch Bindung im Darmlumen.
  1. Leber: Glucuronidierung → polares Konjugat → Galle.
  2. Darm: bakterielle β-Glucuronidasen spalten → lipophiles Aglykon.
  3. Rückresorption: Aglykon → Pfortader → Leber und Blut.
  • Folgen: längere Halbwertszeit und Wirkdauer, zweites Konzentrationsmaximum (Mycophenolsäure), Kumulation (Digitoxin), lokale Toxizität im Darm (SN-38 aus Irinotecan → Diarrhö).
  • Unterbrechung: Colestyramin und Aktivkohle binden im Darm, Antibiotika vermindern die bakterielle Dekonjugation.

Weitere Ausscheidungswege

Neben Niere und Galle spielen andere Wege meist eine Nebenrolle.

  • Pulmonal: Gase und flüchtige Stoffe, Hauptweg der Inhalationsanästhetika. Ethanol nur zu einem kleinen Anteil, was aber die Atemalkoholmessung ermöglicht.
  • Muttermilch: quantitativ unbedeutend, für den Säugling relevant → Schwangerschaft und Stillzeit.
  • Speichel, Schweiß: vernachlässigbar.

Renale vs. hepatische Elimination

Welcher Weg dominiert, folgt aus den physikochemischen Eigenschaften. Hydrophile Stoffe werden filtriert und kaum rückresorbiert, lipophile müssen erst metabolisiert werden.

A Überwiegend renal unverändert
  • Eigenschaften: hydrophil, klein, geringe Proteinbindung
  • Beispiele: Aminoglykoside, Vancomycin, Metformin, Lithium, Gabapentin, Dabigatran
  • Niereninsuffizienz: Kumulation
B Überwiegend hepatisch
  • Eigenschaften: lipophil, Metabolismus vor Ausscheidung
  • Beispiele: Phenprocoumon, Midazolam, Moxifloxacin, Doxycyclin
  • Niereninsuffizienz: meist unkritisch

Aktive Metabolite kumulieren trotz hepatischer Biotransformation renal, etwa Morphin-6-glucuronid. Wie dann dosiert wird, behandelt Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen.

Pharmakologische Angriffspunkte

Die Ausscheidungsprozesse lassen sich gezielt beeinflussen und sind selbst Targets.

Angriffspunkt Eingriff Effekt
Tubuläre Sekretion (OAT) Probenecid Ausscheidung von Penicillinen ↓, Cidofovir-Aufnahme in Tubuluszellen ↓
Urin-pH Alkalisierung mit Natriumhydrogencarbonat Salicylat- und Methotrexat-Ausscheidung ↑
Enterohepatischer Kreislauf Colestyramin, Aktivkohle Auswaschung von Teriflunomid (nach Leflunomid)
Renale Transporter als Target SGLT2-Inhibitoren, Diuretika, Urikosurika Glucosurie, Natriurese, Urikosurie

Schleifendiuretika und Thiazide erreichen ihren luminalen Wirkort erst durch OAT-vermittelte Sekretion. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz konkurrieren angestaute organische Anionen um den Transporter, daher sind höhere Dosen nötig. Eliminationsverfahren bei Vergiftungen: Vergiftungsbehandlung.

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wie in der mündlichen Prüfung iBei „Prüferin fragt“ antwortest du erst selbst, laut oder im Kopf, deckst dann die Antwort auf und hakst ab, welche Kernpunkte du genannt hast. Danach kommen Nachfragen wie in der echten Prüfung. Die übrigen Karten (Zuordnen, Reihenfolge, Warum, Richtig oder falsch) prüfen das Wissen, das du dafür brauchst.

Aussage 1

Die glomeruläre Filtration erfasst nur den nicht proteingebundenen Anteil eines Arzneistoffs.

Plasmaproteine wie Albumin sind zu groß für den glomerulären Filter, daher wird nur der freie Anteil filtriert.

Aussage 2

Probenecid vermindert die Ausscheidung von Penicillinen, weil es deren tubuläre Sekretion über organische Anionentransporter hemmt.

Penicilline sind OAT-Substrate, Probenecid konkurriert um diese Transporter und senkt so die tubuläre Sekretion.

Aussage 3

Lipophile Arzneistoffe werden überwiegend unverändert renal ausgeschieden.

Lipophile Stoffe werden im Tubulus passiv rückresorbiert. Sie müssen erst metabolisiert werden, unverändert renal ausgeschieden werden hydrophile Stoffe.

Reihenfolge

Aussage 5

Eine Ansäuerung des Urins beschleunigt die renale Ausscheidung von Salicylsäure.

Salicylsäure ist eine schwache Säure und liegt in saurem Urin ungeladen vor, wird also rückresorbiert. Beschleunigt wird ihre Ausscheidung durch Alkalisierung.

Lückentext

Aussage 7

Colestyramin kann die Elimination von Teriflunomid beschleunigen, weil es den enterohepatischen Kreislauf unterbricht.

Colestyramin bindet den biliär ausgeschiedenen Wirkstoff im Darm, verhindert die Rückresorption und erhöht so die fäkale Ausscheidung.

Zuordnen

Warum?

Aussage 10

Bakterielle β-Glucuronidasen im Darm machen Glucuronide polarer und verhindern so ihre Rückresorption.

Die β-Glucuronidasen spalten das Glucuronid und setzen das lipophile Aglykon frei, das rückresorbiert wird. Das ist die Grundlage des enterohepatischen Kreislaufs.

Prüferin fragt

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