Cephalosporine
Cephalosporine sind betalactamasestabilere Verwandte der Penicilline, deren Spektrum sich über die Gruppen von grampositiv nach gramnegativ verschiebt. Im Kern geht es um Gruppen und Enterokokkenlücke, die Leitindikationen von Cefazolin bis Cefepim, die Sonderrolle von Ceftriaxon und die Resistenzselektion.
Dein roter Faden
- Einordnung: Cephalosporine sind Betalactame mit Cephem-Gerüst, bakterizid und zeitabhängig, stabiler gegen Betalactamasen als Penicilline, aber nicht gegen ESBL.
- Gruppen und Spektrumtrend: Von Gruppe 1 (Cefazolin, grampositiv) über 2 und 3a (Cefuroxim, Ceftriaxon) zu 3b und 4 (Ceftazidim, Cefepim, Pseudomonas) wird das Spektrum gramnegativer, Gruppe 5 erfasst MRSA über PBP2a.
- Enterokokkenlücke: Enterokokken, Listerien, MRSA und Atypische sind natürlich resistent, weil ihre PBP kaum binden oder ein Zellwandziel fehlt; bei Meningitis im Alter daher plus Ampicillin.
- Indikationen: Cefazolin zur perioperativen Prophylaxe, Ceftriaxon bei schwerer CAP, Meningitis, Gonorrhö und Neuroborreliose, Ceftazidim und Cefepim bei Pseudomonas, Cefpodoxim oral bei Pyelonephritis.
- Kinetik: hydrophil und meist renal mit kurzer Halbwertszeit; Ceftriaxon lang wirksam und teils biliär, orale Prodrug-Ester nur mäßig bioverfügbar.
- Substanzspezifische UAW: Ceftriaxon bildet Calcium-Präzipitate (biliäre Pseudolithiasis, Kontraindikation mit Ca²⁺-Infusionen bei Neugeborenen), Cefepim wirkt bei Kumulation neurotoxisch über GABA_A-Hemmung.
- Resistenzselektion: Vor allem Gruppe-3-Cephalosporine selektieren ESBL- und AmpC-Bildner sowie C. difficile, daher Einsatzrestriktionen und Kritik an oralen Vertretern.
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Überblick
Cephalosporine sind Betalactam-Antibiotika mit Cephem-Grundgerüst (7-Aminocephalosporansäure: Betalactam- an Dihydrothiazinring), die wie Penicilline bakterizid die Zellwandsynthese hemmen. Gegenüber Penicillinen sind sie stabiler gegen viele Betalactamasen und mit steigender Gruppe breiter gramnegativ wirksam. Enterokokken erfassen sie nicht.
- Cephalosporin-Gruppen: Einteilung nach Spektrum und Betalactamase-Stabilität. Gruppe 1 wirkt grampositiv betont, Gruppe 2 und 3a zunehmend gramnegativ, 3b und 4 zusätzlich gegen Pseudomonas, Gruppe 5 zusätzlich gegen MRSA.
- Parenteral vs. oral: Die meisten Vertreter sind hydrophil und kaum resorbierbar, daher parenteral. Orale Vertreter sind teils Prodrug-Ester (Cefuroximaxetil, Cefpodoximproxetil).
- Stellenwert: Rückgrat der kalkulierten Therapie im Krankenhaus, wegen der Resistenzselektion aber mit Einsatzrestriktionen (Antibiotic Stewardship).
Typischer Vertreter ist Ceftriaxon, das Gruppe-3a-Cephalosporin mit der längsten Halbwertszeit.
- Prinzip: Gruppe 3a, stabil gegen viele Betalactamasen, nicht gegen ESBL
- Kinetik: hohe Plasmaproteinbindung, lange Halbwertszeit → einmal täglich; renal und biliär
- Einsatz: schwere Pneumonie, Meningitis, Gonorrhö, Neuroborreliose, schwere Pyelonephritis
- Besonderheit: bildet mit Ca²⁺ schwerlösliche Präzipitate
Vertreter
Unterschieden werden die Vertreter nach Gruppe (Spektrum), Applikation und Kinetik. Gemeinsam sind ihnen das Cephem-Gerüst, die zeitabhängige Bakterizidie und die Enterokokkenlücke. Cefazolin steht für die Prophylaxe, Ceftriaxon für die breite kalkulierte Therapie, Ceftazidim und Cefepim für Pseudomonas.
Wirkmechanismus
Wie alle Betalactam-Antibiotika acylieren Cephalosporine Penicillin-bindende Proteine (PBP) und hemmen so die Quervernetzung des Mureins. Die Unterschiede innerhalb der Klasse entstehen an zwei Positionen des Cephem-Gerüsts.
- 7-Acylamino-Seitenkette (Spektrum, Stabilität): Eine Methoxyimino-Gruppe (Cefuroxim, Ceftriaxon) schirmt den Betalactamring sterisch gegen viele Betalactamasen ab. Ein Aminothiazolring erhöht die Affinität zu PBP gramnegativer Erreger. Die Carboxypropyl-Oxim-Gruppe von Ceftazidim → Pseudomonas-Aktivität.
- 3-Position (Kinetik, UAW): bestimmt Halbwertszeit und Proteinbindung. Die quartäre Pyrrolidinium-Gruppe macht Cefepim zum Zwitterion, das rasch durch Porine dringt und von AmpC-Betalactamasen schlechter erkannt wird.
Die Stabilität hat Grenzen: ESBL und überexprimierte AmpC hydrolysieren Gruppe-3-Cephalosporine (siehe Betalactamase-Inhibitoren, etwa Ceftazidim/Avibactam). Enterokokken und Listerien besitzen PBP mit geringer Affinität zu Cephalosporinen, MRSA das niedrigaffine PBP2a. Nur Ceftarolin und Ceftobiprol binden PBP2a ausreichend und wirken daher gegen MRSA.
Wirkungen und Anwendung
Cephalosporine wirken bakterizid und zeitabhängig: Entscheidend ist, wie lange die Konzentration über der minimalen Hemmkonzentration liegt. Mit steigender Gruppe verschiebt sich das Spektrum von grampositiv nach gramnegativ.
Enterokokkenlücke, eigentlich Cephalosporinlücke: LAME. Listerien, Atypische (intrazelluläre Erreger ohne Zellwand oder Murein-Ziel), MRSA, Enterokokken sind natürlich resistent.
- Perioperative Prophylaxe: Cefazolin, weil es die Hautflora (S. aureus, Streptokokken) schmal und gut verträglich erfasst.
- Ceftriaxon: schwere ambulant erworbene Pneumonie (mit Makrolid), bakterielle Meningitis (kalkuliert, plus Ampicillin), Gonorrhö, Neuroborreliose (gleichwertig zu Doxycyclin).
- Pseudomonas: Ceftazidim und Cefepim bei nosokomialen Infektionen, Ceftazidim plus Tobramycin bei Mukoviszidose. Ceftazidim allein ist wegen schwacher Pneumokokken- und S.-aureus-Aktivität keine kalkulierte Monotherapie.
- Pyelonephritis: Cefpodoxim oral als Mittel der ersten Wahl bei unkomplizierter Pyelonephritis, parenteral Ceftriaxon. Bei Zystitis keine Erstwahl.
Einmalgabe kurz vor dem Schnitt, damit bei der Kontamination wirksame Gewebsspiegel vorliegen. Eine Fortführung über 24 h hinaus bringt keinen Nutzen, fördert aber Resistenzen.
Pharmakokinetik
Cephalosporine sind hydrophile Säuren: geringe Verteilung, kaum Metabolismus, meist renale Elimination mit kurzer Halbwertszeit.
- Renal: glomerulär und tubulär (Probenecid verlängert). Bei Niereninsuffizienz Dosis anpassen, besonders bei Cefepim.
- Ceftriaxon: hohe Proteinbindung, lange \(t_{1/2}\). Es wird zu einem großen Teil biliär ausgeschieden, daher meist keine Anpassung bei isolierter Niereninsuffizienz.
- Orale Prodrug-Ester: Axetil- und Proxetil-Ester erhöhen die Lipophilie, Esterasen der Darmwand setzen die Wirkform frei. Die Bioverfügbarkeit bleibt mäßig, besser mit Mahlzeit, bei Cefpodoxim schlechter bei erhöhtem Magen-pH.
- Liquor: nur bei entzündeten Meningen ausreichend, klinisch genutzt bei Ceftriaxon und Cefotaxim, nicht bei Cefazolin.
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Bei Älteren, Immunsupprimierten und Neugeborenen kommen Listerien als Erreger infrage. Ihre PBP haben eine geringe Affinität zu Cephalosporinen, sie fallen also in die Cephalosporinlücke. Deshalb wird kalkuliert Ampicillin ergänzt, das Listerien erfasst.
Unerwünschte Wirkungen
Insgesamt sind Cephalosporine gut verträglich. Die wichtigsten Probleme ergeben sich aus dem breiten Spektrum und aus einzelnen Substanzeigenschaften.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Haut · Immunsystem |
Allergie (Exanthem, selten Anaphylaxie) | Betalactam als Hapten, Kreuzreaktion vor allem über Seitenketten (Betalactam-Allergie) |
Magen-Darm |
Diarrhö, [C.-difficile-Infektion](../glykopeptide/index.qmd) | breites Spektrum schädigt die Darmflora, C. difficile ist resistent; bei Ceftriaxon zusätzlich hohe Darmspiegel (biliär) |
Magen-Darm |
Biliäre Pseudolithiasis (Ceftriaxon) | Ceftriaxon-Calcium fällt in der Galle als Sludge aus, sonografisch wie Steine, teils kolikartig, nach Absetzen reversibel |
ZNS |
Enzephalopathie, Myoklonien, Krampfanfälle (Cefepim) | Betalactame hemmen konzentrationsabhängig GABA_A-Rezeptoren; Kumulation bei Niereninsuffizienz |
Immunsystem |
Selektion von ESBL- und AmpC-Bildnern | hoher Selektionsdruck vor allem durch Gruppe 3, Selektion derepremierter AmpC-Mutanten (z. B. Enterobacter) |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen leiten sich aus der Allergie und aus den Eigenschaften einzelner Vertreter ab.
- Betalactam-Allergie: Anaphylaxie auf ein Cephalosporin ist eine Kontraindikation. Bei Penicillinallergie ist ein Cephalosporin mit unähnlicher Seitenkette oft möglich (Kreuzallergie).
- Neugeborene (Ceftriaxon): kontraindiziert bei Hyperbilirubinämie, weil Ceftriaxon Bilirubin aus der Albuminbindung verdrängt (Kernikterus).
- Alkohol: Ältere Vertreter mit N-Methylthiotetrazol-Seitenkette hemmen die Aldehyddehydrogenase → Disulfiram-artige Reaktion. Die hier besprochenen Vertreter tragen diese Gruppe nicht.
- Vitamin-K-Antagonisten: INR-Anstieg möglich, weil Vitamin-K-bildende Darmflora abnimmt.
- Antazida, H₂-Blocker, PPI: senken die Resorption von Cefpodoximproxetil.
Bei Neugeborenen führten Ceftriaxon-Calcium-Präzipitate in Lunge und Niere zu Todesfällen. Daher keine Gabe zusammen mit Ca²⁺-haltigen i.v. Lösungen, in allen Altersgruppen nie in derselben Infusionsleitung mischen.
Eine Patientin legt ein Rezept über Cefpodoximproxetil wegen einer Pyelonephritis vor. In der Dauermedikation stehen Pantoprazol und bei Bedarf ein Magnesium-Antazidum.
- Was ist bei dieser Kombination zu beachten?
- Welche Einnahmehinweise geben Sie?
Lösung anzeigen
- Cefpodoximproxetil wird bei erhöhtem Magen-pH schlechter gelöst und resorbiert. Bei ohnehin mäßiger Bioverfügbarkeit droht ein Therapieversagen, deshalb das Antazidum während der Therapie meiden und mit der Ärztin klären, ob der PPI pausiert oder umgestellt werden kann.
- Mit einer Mahlzeit einnehmen, weil das die Resorption verbessert, und die Therapie wie verordnet beenden. Bei schweren oder blutigen Durchfällen ärztlich abklären lassen, da Cephalosporine C. difficile selektieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Gruppen unterscheiden sich vor allem im Spektrum, innerhalb einer Gruppe entscheiden Kinetik und Applikation.
| Gruppe | Vertreter | Spektrum | typisch |
|---|---|---|---|
| 1 | Cefazolin | grampositiv (MSSA), wenige Enterobakterien | Prophylaxe |
| 2 | Cefuroxim | + H. influenzae, mehr Enterobakterien | mittelschwere CAP |
| 3a | Ceftriaxon, Cefotaxim | stark gramnegativ, Pneumokokken; S. aureus schwächer | CAP, Meningitis |
| 3b | Ceftazidim | + Pseudomonas, kaum grampositiv | Pseudomonas |
| 4 | Cefepim | Pseudomonas und grampositiv, AmpC-stabiler | nosokomiale Pneumonie |
| 5 | Ceftarolin, Ceftobiprol | + MRSA | Reserve |
Orale Cephalosporine werden kritisch gesehen: Die mäßige Bioverfügbarkeit ergibt bei Zulassungsdosen niedrige Spiegel, das breite Spektrum selektiert ESBL-Bildner und C. difficile. Für die ambulante Pneumonie werden sie daher nicht empfohlen.
Ceftriaxon und Cefotaxim teilen das Spektrum, unterscheiden sich aber in der Kinetik:
- lange \(t_{1/2}\), einmal täglich, auch ambulant parenteral
- renal und biliär
- Pseudolithiasis, Kontraindikationen bei Neugeborenen
- kurze \(t_{1/2}\), mehrmals täglich
- renal, aktiver Desacetyl-Metabolit
- bei Neugeborenen bevorzugt
Teste dich
Aussage 1
Orale Prodrug-Ester wie Cefpodoximproxetil erreichen eine nahezu vollständige Bioverfügbarkeit.
Trotz Ester-Prodrug bleibt die Bioverfügbarkeit mäßig, bei erhöhtem Magen-pH sinkt sie weiter. Das ist ein Grund für die Kritik an oralen Cephalosporinen.
Aussage 2
Enterokokken sind gegen Cephalosporine natürlich resistent, weil ihre PBP eine geringe Affinität zu Cephalosporinen haben.
Das ist die Grundlage der Enterokokkenlücke. Dasselbe gilt für Listerien.
Wer bin ich?
Aussage 4
Ceftazidim eignet sich wegen seiner starken Pneumokokken-Aktivität als kalkulierte Monotherapie der Pneumonie.
Ceftazidim wirkt gut gegen Pseudomonas, aber schwach gegen Pneumokokken und S. aureus. Deshalb ist es keine kalkulierte Monotherapie.
Aussage 5
Cefazolin ist wegen seiner guten Liquorgängigkeit das Cephalosporin der Wahl bei bakterieller Meningitis.
Cefazolin erreicht im Liquor keine ausreichenden Spiegel. Bei Meningitis werden Ceftriaxon oder Cefotaxim eingesetzt, Cefazolin dient der perioperativen Prophylaxe.
Aussage 6
Ceftriaxon wird zu einem großen Teil biliär ausgeschieden und muss bei isolierter Niereninsuffizienz meist nicht angepasst werden.
Ceftriaxon wird renal und biliär eliminiert. Der biliäre Anteil kompensiert eine eingeschränkte Nierenfunktion weitgehend.
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