Antiandrogene
Nichtsteroidale Androgenrezeptor-Antagonisten und der CYP17A1-Hemmer Abirateron verstärken beim Prostatakarzinom die Androgendeprivation. Kern sind der Unterschied zwischen Rezeptorblockade und Synthesehemmung, die Kastrationsresistenz, der Mineralocorticoid-Exzess unter Abirateron und die Enzyminduktion durch Enzalutamid und Apalutamid.
Dein roter Faden
- ADT als Basis: Jede Hormontherapie des Prostatakarzinoms beruht auf der Senkung des Testosterons auf Kastrationsniveau, Antiandrogene und Abirateron werden zusätzlich gegeben.
- Rezeptorblockade vs. Synthesehemmung: AR-Antagonisten verdrängen DHT vom Rezeptor, die 2. Generation hemmt zusätzlich Kerntranslokation und DNA-Bindung, Abirateron hemmt CYP17A1 in Hoden, Nebenniere und Tumor.
- Kastrationsresistenz: Der Tumor progrediert trotz Kastrationsniveau, bleibt aber über AR-Amplifikation, Mutationen und intratumorale Synthese AR-abhängig, daher ADT fortführen und die AR-Achse stärker blockieren.
- Anwendung: ADT plus ARSI beim hormonsensitiven und kastrationsresistenten Karzinom, Bicalutamid vor allem als Flare-Prophylaxe bei GnRH-Agonisten.
- UAW: Androgenentzug mit Hitzewallungen, Osteoporose und metabolischen Folgen, Gynäkomastie, Hepatotoxizität bei Flutamid, Krampfanfälle und Stürze bei Enzalutamid und Apalutamid.
- Abirateron und Prednison: Cortisolmangel treibt ACTH hoch und erzeugt einen Mineralocorticoid-Exzess, Prednison ersetzt Cortisol und supprimiert ACTH, Abirateronacetat nüchtern einnehmen.
- Induktion: Enzalutamid und Apalutamid sind starke CYP3A4-Induktoren und schwächen DOAK, Cumarine und viele andere Arzneistoffe ab, Darolutamid ist interaktions- und ZNS-ärmer.
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Überblick
Nichtsteroidale Antiandrogene verdrängen Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) kompetitiv vom Androgenrezeptor (AR). Zusammen mit dem Syntheshemmer Abirateron bilden sie die Hormontherapie des Prostatakarzinoms. Sie wirken immer auf der Basis einer Androgendeprivation mit GnRH-Analoga oder -Antagonisten. Steroidale Antiandrogene wie Cyproteronacetat stehen bei den Antiandrogenen und 5α-Reduktase-Hemmern.
- Androgendeprivationstherapie (ADT): Senkung des Testosterons auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl), medikamentös oder durch Orchiektomie, Basis jeder Hormontherapie.
- AR-Antagonisten 1. Generation: niedrig affin, bei Rezeptormutation partiell agonistisch, heute vor allem Flare-Prophylaxe.
- AR-Antagonisten 2. Generation: hochaffin, ohne Agonismus, blockieren mehrere Schritte des Signalwegs.
- Abirateron: hemmt die Androgensynthese statt des Rezeptors, immer mit Prednison oder Prednisolon.
- Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARSI): Sammelbegriff für 2. Generation und Abirateron, zusammen mit der ADT lebensverlängernd beim fortgeschrittenen Karzinom.
Typischer Vertreter ist Enzalutamid, der erste AR-Antagonist der 2. Generation.
- Prinzip: hochaffiner AR-Antagonist, hemmt zusätzlich Kerntranslokation und DNA-Bindung des Rezeptors.
- Kinetik: oral, Halbwertszeit mehrere Tage, Abbau über CYP2C8 und CYP3A4, starker CYP3A4-Induktor.
- Einsatz: mit ADT bei hormonsensitivem und kastrationsresistentem Prostatakarzinom.
- Besonderheit: ZNS-gängig → Fatigue, Stürze, selten Krampfanfälle.
Vertreter
Man unterscheidet die Vertreter nach dem Angriffspunkt (Rezeptor oder Androgensynthese) und bei den AR-Antagonisten nach der Generation. Alle sind oral verfügbar und werden mit einer ADT kombiniert. Darolutamid ist strukturell eigenständig und polarer als Enzalutamid und Apalutamid.
Wirkmechanismus
Testosteron wird in der Prostata durch die 5α-Reduktase zum stärker wirksamen DHT reduziert (Androgen-Physiologie). Der AR-Signalweg ist ein klassischer Kernrezeptor-Weg:
- Ligandenbindung: DHT bindet an die Ligandenbindungsdomäne des zytosolischen AR → Hitzeschockproteine dissoziieren ab.
- Kerntranslokation: der Rezeptor dimerisiert und wandert in den Zellkern.
- DNA-Bindung: an Androgen-responsive Elemente, Rekrutierung von Koaktivatoren.
- Transkription: Wachstums- und Überlebensgene (z. B. PSA) → Proliferation der Tumorzelle.
Die 1. Generation verdrängt den Liganden nur in Schritt 1 und das mit geringer Affinität. Bei AR-Überexpression oder Mutationen der Ligandenbindungsdomäne wirkt sie partiell agonistisch und kann das Tumorwachstum sogar fördern. Die 2. Generation bindet deutlich fester, hat keinen Agonismus und blockiert zusätzlich Kerntranslokation und DNA-Bindung.
CYP17A1-Hemmung: CYP17A1 katalysiert als 17α-Hydroxylase und 17,20-Lyase den Schritt von Pregnenolon und Progesteron zu DHEA und Androstendion. Abirateron, ein Pregnenolon-Analogon mit 3-Pyridylrest, koordiniert über den Pyridin-Stickstoff an das Häm-Eisen und hemmt das Enzym irreversibel, in Hoden, Nebenniere und Tumorgewebe. So versiegen auch die adrenalen und intratumoralen Androgene, die eine ADT übrig lässt.
Wirkungen und Anwendung
Alle Vertreter senken die Androgenwirkung an der Tumorzelle: PSA fällt, androgenabhängige Zellen gehen in Apoptose.
Progress trotz Testosteron auf Kastrationsniveau (CRPC). Der Tumor bleibt meist AR-abhängig (AR-Amplifikation, Mutationen, intratumorale Androgensynthese), daher wird die ADT fortgeführt und die AR-Achse stärker blockiert.
- Metastasiert, hormonsensitiv: ADT plus ein ARSI (Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid, teils zusätzlich Docetaxel), weil die Kombination das Überleben gegenüber ADT allein verlängert.
- Nicht metastasiertes CRPC mit hohem Risiko: Apalutamid, Darolutamid oder Enzalutamid verzögern die Metastasierung.
- Metastasiertes CRPC: Enzalutamid oder Abirateron, auch in Kombination mit PARP-Inhibitoren.
- Flare-Prophylaxe: Bicalutamid vor und in den ersten Wochen einer Therapie mit GnRH-Agonisten, weil es den initialen Testosteronanstieg am Rezeptor abfängt.
Pharmakokinetik
Kinetisch zählen vor allem Prodrugs, Nahrungseinfluss und Enzyminduktion:
- Abirateronacetat: 3-O-Acetylester als Prodrug für bessere Resorption, rasch zu Abirateron hydrolysiert. Nahrung, besonders fettreiche, steigert die Exposition um ein Vielfaches → nüchtern einnehmen.
- Enzalutamid, Apalutamid: lange Halbwertszeit, starke Induktoren von CYP3A4 (auch CYP2C9, CYP2C19, Apalutamid zusätzlich P-gp). Enzalutamid wird über CYP2C8 abgebaut, Gemfibrozil erhöht seine Spiegel.
- Darolutamid: polar, passiert die Blut-Hirn-Schranke kaum, kein relevanter Induktor, hemmt aber BCRP und OATP1B. Mit einer Mahlzeit einnehmen.
- 1. Generation: Flutamid wird präsystemisch über CYP1A2 zu 2-Hydroxyflutamid aktiviert, Bicalutamid (wirksam ist das R-Enantiomer) hat eine Halbwertszeit von etwa einer Woche.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasseneffekte folgen aus dem Androgenentzug, die Unterschiede aus ZNS-Gängigkeit, Struktur und Synthesehemmung.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Sexualität |
Hitzewallungen, Libido- und Potenzverlust, Fatigue | Androgenentzug (verstärkt den ADT-Effekt) |
Knochen |
Osteoporose, Frakturen | fehlende Androgen- und Estrogenwirkung am Knochen → Osteoporose |
Stoffwechsel |
Insulinresistenz, Gewicht ↑, kardiovaskuläres Risiko | Muskelmasse ↓, Fettmasse ↑ |
Sexualität |
Gynäkomastie, Mastodynie | v. a. ohne ADT: zentrale AR-Blockade → LH ↑ → Testosteron ↑ → Aromatisierung zu Estradiol |
Leber |
Hepatotoxizität | Flutamid (reaktive Metaboliten), Abirateron (Transaminasen ↑) |
ZNS |
Krampfanfälle, Stürze, kognitive Störungen | Enzalutamid, Apalutamid: ZNS-gängig, hemmen off-target GABA-A-Rezeptoren |
Gefäße · Niere |
Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme | Abirateron: Mineralocorticoid-Exzess |
Haut · Stoffwechsel |
Hautausschlag, Hypothyreose | Apalutamid |
Antwort anzeigen
Die CYP17A1-Hemmung blockiert auch die Cortisolsynthese. Über die Rückkopplung steigt ACTH, und die Vorstufen oberhalb von CYP17A1 werden verstärkt zu Mineralocorticoiden wie 11-Desoxycorticosteron umgesetzt: Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention. Niedrig dosiertes Prednison oder Prednisolon ersetzt das fehlende Glucocorticoid und supprimiert ACTH (Glucocorticoide).
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Kontraindikationen und Wechselwirkungen ergeben sich aus ZNS-Gängigkeit, Lebertoxizität und Enzyminduktion.
- Krampfanamnese: Enzalutamid und Apalutamid meiden, weil sie die Krampfschwelle senken, Darolutamid bevorzugen.
- Leberfunktion: schwere Leberinsuffizienz schließt Abirateron und Flutamid aus, Transaminasen regelmäßig kontrollieren.
- QT-Verlängerung: Androgenentzug verlängert die Repolarisation → Vorsicht mit QT-verlängernden Arzneimitteln, Kalium kontrollieren (Hypokaliämie unter Abirateron).
- Herz-Kreislauf: Abirateron vorsichtig bei Herzinsuffizienz und unkontrollierter Hypertonie (Flüssigkeitsretention).
- Abirateron: hemmt CYP2D6 → Spiegel von z. B. Metoprolol oder Dextromethorphan ↑.
- Darolutamid: hemmt BCRP und OATP1B → Rosuvastatin ↑.
Die starke CYP3A4-Induktion senkt die Spiegel von DOAK wie Apixaban und Rivaroxaban, von Cumarinen (INR ↓) und vielen Kinasehemmern. Sie baut sich über Wochen auf und klingt nach Absetzen erst langsam ab (Enzyminduktion).
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Wahl richtet sich nach Wirkstärke, ZNS-Profil, Interaktionspotenzial und Begleitmedikation.
| Merkmal | 1. Generation | Enzalutamid, Apalutamid | Darolutamid | Abirateron |
|---|---|---|---|---|
| Angriffspunkt | AR (nur Ligandenbindung) | AR (Bindung, Translokation, DNA) | wie Enzalutamid | CYP17A1 (Synthese) |
| Agonismus bei AR-Mutation | ja | nein | nein | entfällt |
| ZNS-Effekte, Krampfrisiko | gering | erhöht | gering | gering |
| Enzyminduktion | nein | stark | nein | nein (hemmt CYP2D6) |
| Begleitmedikation | – | – | – | Prednison |
| Einsatz | Flare-Prophylaxe | HSPC, CRPC | HSPC, nmCRPC | HSPC, mCRPC |
Teste dich
Aussage 1
Darolutamid passiert die Blut-Hirn-Schranke kaum und hat deshalb ein geringeres Krampf- und Sturzrisiko als Enzalutamid.
Darolutamid ist polar und kaum ZNS-gängig, daher wird es bei Krampfanamnese bevorzugt.
Aussage 2
Bicalutamid wird heute vor allem zur Flare-Prophylaxe zu Beginn einer Therapie mit GnRH-Agonisten eingesetzt.
Es fängt den initialen Testosteronanstieg am Rezeptor ab, für die Langzeittherapie ist die 2. Generation wirksamer.
Zuordnen
Aussage 4
Abirateron blockiert den Androgenrezeptor kompetitiv an seiner Ligandenbindungsdomäne.
Abirateron hemmt nicht den Rezeptor, sondern irreversibel CYP17A1 und damit die Androgensynthese in Hoden, Nebenniere und Tumor.
Warum?
Aussage 6
Enzalutamid ist ein starker CYP3A4-Induktor und kann die Wirkung von Apixaban abschwächen.
Die CYP3A4-Induktion senkt die Spiegel von DOAK wie Apixaban und Rivaroxaban, die Wirkung baut sich über Wochen auf.
Aussage 7
Gynäkomastie unter einer AR-Antagonisten-Monotherapie entsteht, weil die zentrale Rezeptorblockade LH und Testosteron senkt.
Die zentrale Blockade hebt die Rückkopplung auf: LH und Testosteron steigen, und mehr Testosteron wird zu Estradiol aromatisiert.
Reihenfolge
Aussage 9
Abirateronacetat soll zur besseren Resorption mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden.
Nahrung, besonders fettreiche, steigert die Exposition um ein Vielfaches und damit das Toxizitätsrisiko. Abirateronacetat wird nüchtern eingenommen.
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