Physiologie von Herz und Kreislauf
Herzleistung, Aktionspotenzial, elektromechanische Kopplung, Gefäßtonus, Regulation und myokardiale Sauerstoffbilanz, so weit sie die Angriffspunkte der Herz-Kreislauf-Pharmaka erklären. Den Kern bilden die Ionenströme des Aktionspotenzials und der Ca²⁺-Weg im Kardiomyozyten.
Dein roter Faden
- Einordnung: Herz-Kreislauf-Pharmaka verstellen wenige Größen: Frequenz, Kontraktilität, Ionenströme, Gefäßtonus und Volumen.
- Herzleistung: HZV = Schlagvolumen × Herzfrequenz, das Schlagvolumen hängt von Vorlast, Nachlast und Kontraktilität ab, Frank-Starling passt den Auswurf an die Füllung an.
- Erregung: Der If-Strom durch HCN-Kanäle treibt das Schrittmacherpotenzial, Knotenzellen depolarisieren über L-Typ-Ca²⁺-Kanäle, das Arbeitsmyokard über Na⁺ mit Ca²⁺-Plateau und K⁺-Repolarisation (hERG, QT-Zeit).
- Elektromechanische Kopplung: L-Typ-Ca²⁺-Einstrom löst über RyR2 die Ca²⁺-Freisetzung aus dem SR aus, SERCA und NCX beenden sie, die Na⁺/K⁺-ATPase hält den Na⁺-Gradienten für den NCX.
- Gefäßtonus und Blutdruck: Blutdruck = HZV × TPR, Ca²⁺-Calmodulin-MLCK kontrahiert, NO-sGC-cGMP-PKG relaxiert, Arteriolen bestimmen die Nachlast, Venen die Vorlast.
- Regulation: Sympathikus (β₁) wirkt positiv chrono-, dromo-, ino- und bathmotrop, der Vagus (M₂) vor allem negativ chrono- und dromotrop, der Barorezeptorreflex regelt kurzfristig.
- Sauerstoffbilanz: Bedarf aus Frequenz, Kontraktilität und Wandspannung, Angebot vor allem aus Diastolendauer und Perfusionsdruck, daher ist Frequenzsenkung antianginös.
Orientierung
Das Herz pumpt Blut in zwei Systeme. Das arterielle Hochdrucksystem verteilt es unter Druck auf die Organe. Das Niederdrucksystem aus Venen, rechtem Herzen und Lungenkreislauf speichert den Großteil des Blutvolumens und füllt das Herz.
Fast alle Herz-Kreislauf-Pharmaka verstellen eine von wenigen Größen: Frequenz, Kontraktilität, Ionenströme des Aktionspotenzials, Gefäßtonus oder Volumen. Wer diese Größen kennt, kann Wirkungen und unerwünschte Wirkungen der Klassen ableiten. Die vegetative Innervation setzt die Physiologie des vegetativen Nervensystems voraus.
Herzleistung und Herzzyklus
Das Herzzeitvolumen (HZV) ist das pro Minute ausgeworfene Blutvolumen: HZV = Schlagvolumen × Herzfrequenz. Das Schlagvolumen bestimmen drei Größen:
- Vorlast: enddiastolische Füllung und Dehnung des Ventrikels, abhängig vor allem vom venösen Rückstrom.
- Nachlast: systolische Wandspannung, gegen die der Ventrikel auswirft, bestimmt vor allem durch arteriellen Druck und peripheren Widerstand.
- Kontraktilität (Inotropie): Kraftentwicklung unabhängig von der Vordehnung, gesteuert über das intrazelluläre Ca²⁺-Angebot.
Der Frank-Starling-Mechanismus koppelt Füllung und Auswurf: Mehr Vordehnung verbessert die Überlappung von Aktin und Myosin und erhöht die Ca²⁺-Empfindlichkeit der Myofilamente. Das Schlagvolumen steigt also ohne nervale Steuerung, und beide Ventrikel bleiben im Gleichgewicht. Im überdehnten, insuffizienten Herzen ist diese Reserve erschöpft, daher entlastet Vorlastsenkung, ohne Leistung zu kosten.
- Systole: isovolumetrische Anspannung, dann Austreibung.
- Diastole: Entspannung, dann Füllung. Der linke Ventrikel wird fast nur jetzt durchblutet, weil die systolische Wandspannung die intramuralen Koronargefäße komprimiert.
- Tachykardie: verkürzt vor allem die Diastole, also Füllung und Koronarperfusion.
Erregungsbildung und Erregungsleitung
Die Erregung entsteht im Sinusknoten, läuft über die Vorhöfe zum AV-Knoten, der sie verzögert und die Kammern so vor zu schnellen Vorhoffrequenzen schützt, und erreicht über His-Bündel, Tawara-Schenkel und Purkinje-Fasern rasch das Kammermyokard.
Schrittmacherzellen
Sinus- und AV-Knoten haben kein stabiles Ruhepotenzial. In Phase 4 depolarisiert das Schrittmacherpotenzial langsam bis zur Schwelle. Getragen wird es vom If-Strom, einem Na⁺/K⁺-Einwärtsstrom durch HCN-Kanäle (im Sinusknoten HCN4), die bei Hyperpolarisation öffnen und durch cAMP direkt aktiviert werden. Der Aufstrich entsteht über L-Typ-Ca²⁺-Kanäle statt über Na⁺-Kanäle: Deshalb leitet der AV-Knoten langsam und reagiert empfindlich auf Ca²⁺-Kanalblockade.
Arbeitsmyokard
Das Aktionspotenzial des Arbeitsmyokards dauert lange, weil ein Ca²⁺-Plateau die Repolarisation hinauszögert.
| Phase | Vorgang | tragender Strom |
|---|---|---|
| 0 | schneller Aufstrich | Na⁺-Einstrom (Nav1.5) |
| 1 | frühe Repolarisation | transienter K⁺-Ausstrom (Ito) |
| 2 | Plateau | Ca²⁺-Einstrom (L-Typ) ≈ K⁺-Ausstrom |
| 3 | Repolarisation | K⁺-Ausstrom (IKr über hERG, IKs) |
| 4 | Ruhepotenzial um −90 mV | K⁺-Einwärtsgleichrichter (IK1) |
Zeit, in der die Na⁺-Kanäle inaktiviert sind und erst nach Repolarisation wieder öffnen können. Sie dauert etwa so lang wie die Kontraktion: Das Herz kann nicht tetanisch kontrahieren, und vorzeitige Erregungen treffen auf unerregbares Gewebe.
Das EKG ist das elektrische Korrelat dieser Vorgänge:
- PQ-Zeit: Vorhoferregung plus AV-Überleitung → verlängert durch negativ dromotrope Pharmaka.
- QRS-Komplex: Kammerdepolarisation (Phase 0) → verbreitert durch Na⁺-Kanalblocker.
- QT-Zeit: Kammerde- und -repolarisation → verlängert durch hERG-Blockade, Risiko für Torsade de pointes.
Elektromechanische Kopplung
Die elektromechanische Kopplung übersetzt das Aktionspotenzial in Kraft. Entscheidend ist, wie viel Ca²⁺ die Myofilamente erreicht.
- Trigger: Das Aktionspotenzial öffnet in den T-Tubuli L-Typ-Ca²⁺-Kanäle (Cav1.2) → kleiner Ca²⁺-Einstrom in Phase 2.
- Ca²⁺-induzierte Ca²⁺-Freisetzung: Ca²⁺ öffnet Ryanodinrezeptoren (RyR2) des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) → der Großteil des Ca²⁺ stammt aus dem SR.
- Kontraktion: Ca²⁺ bindet Troponin C → Tropomyosin gibt die Myosinbindungsstellen am Aktin frei → Querbrückenzyklus.
- Relaxation: SERCA2a pumpt Ca²⁺ ins SR zurück (PKA-Phosphorylierung von Phospholamban hebt dessen Hemmung auf), der Na⁺/Ca²⁺-Austauscher (NCX) schafft Ca²⁺ im Tausch gegen 3 Na⁺ hinaus.
- Gradient: Die Na⁺/K⁺-ATPase (3 Na⁺ hinaus, 2 K⁺ hinein) hält den Na⁺-Gradienten, der den NCX antreibt.
Hemmen Herzglykoside die Na⁺/K⁺-ATPase, steigt intrazellulär Na⁺, der NCX transportiert weniger Ca²⁺ hinaus und das SR wird stärker beladen: positiv inotrop. Umgekehrt wirken Ca²⁺-Kanalblocker am Herzen negativ inotrop.
Gefäßtonus und Blutdruck
Der Blutdruck ergibt sich aus Herzzeitvolumen und totalem peripherem Widerstand (TPR), der Summe der Strömungswiderstände des Körperkreislaufs. Der TPR hängt vor allem vom Radius der Arteriolen ab, der nach Hagen-Poiseuille in der vierten Potenz eingeht.
Mittlerer arterieller Druck = Herzzeitvolumen × totaler peripherer Widerstand. Jedes Antihypertensivum senkt mindestens einen der beiden Faktoren.
Glatte Gefäßmuskulatur kontrahiert, wenn Ca²⁺ steigt (Einstrom über L-Typ-Kanäle, IP₃-vermittelte Freisetzung nach α₁- oder AT₁-Aktivierung). Ca²⁺-Calmodulin aktiviert die Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK), die phosphorylierten leichten Ketten ermöglichen den Querbrückenzyklus. Der wichtigste Gegenspieler ist der NO-sGC-cGMP-Signalweg:
- Endothel: eNOS bildet aus L-Arginin NO (Reize: Scherkraft, Acetylcholin, Bradykinin).
- Diffusion: NO gelangt in die Muskelzelle und bindet das Häm-Eisen der löslichen Guanylatcyclase (sGC).
- Second Messenger: sGC bildet cGMP → Proteinkinase G (PKG).
- Relaxation: PKG senkt Ca²⁺ und aktiviert die MLC-Phosphatase → Vasodilatation. cGMP-Abbau durch PDE-5 (PDE-5-Hemmer).
- Bestimmen: TPR und Nachlast
- Dilatation: Blutdruck ↓, Reflextachykardie
- Bestimmen: venösen Rückstrom und Vorlast
- Dilatation: venöses Pooling, Vorlast ↓, orthostatische Hypotonie
Regulation
Am Herzen wirkt der Sympathikus über β₁-Rezeptoren (Gs → cAMP ↑ → PKA phosphoryliert L-Typ-Kanal und Phospholamban, cAMP aktiviert HCN-Kanäle direkt). Der Vagus wirkt über M₂-Rezeptoren (Gi → cAMP ↓, Gβγ öffnet GIRK-Kanäle → Hyperpolarisation). Details zu Rezeptoren und Signalwegen: adrenerges System und cholinerges System.
| Begriff | betrifft | Sympathikus (β₁) | Vagus (M₂) |
|---|---|---|---|
| Chronotropie | Frequenz (Sinusknoten) | ↑ | ↓ |
| Dromotropie | AV-Überleitung | ↑ | ↓ |
| Inotropie | Kontraktionskraft | ↑ | kaum (Kammern spärlich vagal innerviert) |
| Bathmotropie | Erregbarkeit (Schwelle) | ↑ | ↓ (vor allem Vorhof) |
Der Barorezeptorreflex regelt den Druck in Sekunden: Dehnungsrezeptoren in Sinus caroticus und Aortenbogen melden einen Anstieg an den Hirnstamm (Nucleus tractus solitarii) → Sympathikus ↓, Vagus ↑ → Frequenz, Kontraktilität und TPR sinken. Fällt der Druck, läuft der Reflex umgekehrt, daher die Reflextachykardie nach arteriellen Vasodilatatoren. Bei anhaltender Hypertonie stellt er sich neu ein, langfristig bestimmen Volumen und Hormone den Druck (RAAS, Nierenfunktion).
Myokardiale Sauerstoffbilanz
Die myokardiale Sauerstoffbilanz ist das Verhältnis von O₂-Angebot zu O₂-Bedarf. Übersteigt der Bedarf das Angebot, entsteht Ischämie.
- Herzfrequenz
- Kontraktilität
- Wandspannung: nach Laplace ∝ Druck × Radius / Wanddicke, also Vor- und Nachlast
- Diastolendauer
- Perfusionsdruck: diastolischer Aortendruck minus linksventrikulärer enddiastolischer Druck
- Koronarwiderstand und O₂-Gehalt des Blutes
Das Myokard schöpft schon in Ruhe fast den gesamten Sauerstoff aus, Mehrbedarf lässt sich nur über mehr Fluss decken. Die Autoregulation erweitert dazu metabolisch (Adenosin, H⁺, CO₂) die Koronararteriolen. Hinter einer Stenose ist diese Reserve bereits in Ruhe teilweise verbraucht (KHK).
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Sie senkt den Bedarf, weil das Herz pro Minute weniger Kontraktionen leistet. Zugleich verlängert sie überproportional die Diastole, in der der linke Ventrikel durchblutet wird, und erhöht so das Angebot. Deshalb wirken Betablocker und If-Kanalblocker antianginös, eine Reflextachykardie ist dagegen ungünstig.
Pharmakologische Angriffspunkte
Jede große Klasse der Herz-Kreislauf-Pharmaka verstellt eine der beschriebenen Stellgrößen.
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| β₁-Rezeptor (Sympathikus) | Betablocker | Frequenz, Inotropie, AV-Leitung ↓ → O₂-Bedarf ↓ |
| HCN4 (If) im Sinusknoten | If-Kanalblocker | nur Frequenz ↓, Inotropie unverändert |
| L-Typ-Ca²⁺-Kanal | Calciumkanalblocker | Dihydropyridine: TPR ↓; Verapamil, Diltiazem: zusätzlich Frequenz und AV-Leitung ↓ |
| NO-sGC-cGMP | Organische Nitrate, sGC-Stimulatoren | Vasodilatation, Nitrate betont venös → Vorlast ↓ |
| Na⁺/K⁺-ATPase | Herzglykoside | Inotropie ↑, AV-Leitung ↓ |
| Na⁺-, K⁺-, Ca²⁺-Kanäle des Aktionspotenzials | Antiarrhythmika | Leitung ↓ oder Refraktärzeit ↑ |
| Volumen, Angiotensin II, Aldosteron | RAAS-Hemmer, Diuretika | Vor- und Nachlast ↓ |
Teste dich
Aussage 1
Der Vagus wirkt über M₂-Rezeptoren stark negativ inotrop auf die Herzkammern.
Die Kammern sind vagal nur spärlich innerviert. Der Vagus wirkt vor allem negativ chronotrop und dromotrop, kaum inotrop.
Aussage 2
Der linke Ventrikel wird überwiegend in der Diastole durchblutet.
In der Systole komprimiert die Wandspannung die intramuralen Koronargefäße, deshalb fällt die Perfusion des linken Ventrikels überwiegend in die Diastole.
Aussage 3
Eine Blockade von hERG-Kanälen verlängert die QT-Zeit.
hERG trägt den repolarisierenden K⁺-Strom IKr in Phase 3. Seine Blockade verzögert die Repolarisation und verlängert die QT-Zeit.
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Warum?
Aussage 8
Venöse Kapazitätsgefäße bestimmen vor allem die Nachlast des Herzens.
Venen bestimmen über den venösen Rückstrom die Vorlast. Die Nachlast bestimmen die arteriellen Widerstandsgefäße.
Aussage 9
Im Sinusknoten wird der Aufstrich des Aktionspotenzials von schnellen Na⁺-Kanälen getragen.
In Sinus- und AV-Knoten entsteht der Aufstrich über L-Typ-Ca²⁺-Kanäle. Schnelle Na⁺-Kanäle tragen Phase 0 im Arbeitsmyokard.
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