Betablocker
Betablocker blockieren kompetitiv β-Adrenozeptoren und schirmen Herz und Niere vom Sympathikus ab. Kern sind die Herzwirkungen aus der β1-Blockade, die UAW aus der β2-Blockade und die Unterschiede in Selektivität, Lipophilie, ISA und Vasodilatation.
Dein roter Faden
- Einordnung: Betablocker sind kompetitive β-Adrenozeptor-Antagonisten und wirken als Antisympathotonika am Effektororgan; Leitsubstanz ist das β1-selektive Metoprolol.
- Mechanismus: Die β1-Blockade senkt cAMP, damit L-Typ-Ca²⁺-Strom und If, und wirkt negativ chrono-, dromo-, ino- und bathmotrop; an der Niere sinkt die Reninfreisetzung.
- Indikationen: prognoseverbessernd bei HFrEF und nach Infarkt, antianginös bei KHK, Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern; Propranolol bei Tremor, Hyperthyreose, Migräne und Varizenblutungsprophylaxe.
- UAW: Bradykardie und AV-Block über β1, Bronchokonstriktion, kalte Extremitäten und maskierte Hypoglykämie über β2, ZNS-Effekte bei lipophilen Vertretern, Rebound beim abrupten Absetzen.
- KI und WW: AV-Block, Sick-Sinus, Asthma, dekompensierte Herzinsuffizienz; keine Kombination mit Verapamil oder Diltiazem, Vorsicht mit Antidiabetika, Clonidin und CYP2D6-Hemmern.
- Unterschiede: Bisoprolol und Nebivolol hoch β1-selektiv, Atenolol hydrophil und renal, Carvedilol und Nebivolol vasodilatierend, Propranolol nichtselektiv und membranstabilisierend, Esmolol ultrakurz i. v.
Überblick
Betablocker (β-Adrenozeptor-Antagonisten) verdrängen Noradrenalin und Adrenalin kompetitiv von β-Adrenozeptoren und hemmen so den Sympathikus direkt am Effektororgan. Im Unterschied zu zentral angreifenden Antisympathotonika wie Clonidin senken sie nicht den Sympathikotonus, sondern dessen Wirkung. Die Adrenozeptor-Subtypen stehen beim adrenergen System.
- Kernwirkung: Herzfrequenz, Kontraktilität und Reninfreisetzung ↓, umso stärker, je höher der Sympathikotonus (in Ruhe wenig, unter Belastung viel).
- Indikationen: breit, von KHK, Herzinsuffizienz und Frequenzkontrolle bis Migräneprophylaxe, Tremor und Hyperthyreose.
- Stellenwert: prognoseverbessernd bei HFrEF und nach Myokardinfarkt, bei Hypertonie ohne kardiale Begleiterkrankung nicht erste Wahl.
Leitsubstanz ist Metoprolol, der β1-selektive Standard mit breiter Datenlage.
- Prinzip: β1-selektiver Antagonist ohne ISA, mäßig lipophil.
- Kinetik: hoher First-Pass über CYP2D6 (genetischer Polymorphismus), kurze Halbwertszeit.
- Einsatz: KHK, nach Infarkt, HFrEF, Frequenzkontrolle, Hypertonie mit kardialer Indikation, Migräneprophylaxe.
- Besonderheit: Tartrat unretardiert, Succinat als Retardform (bei HFrEF).
Vertreter
Fast alle Betablocker sind Aryloxypropanolamine mit sekundärer Aminogruppe, meist als Racemat im Handel, wobei das (S)-Enantiomer die β-Blockade trägt. Unterschieden werden sie nach β1-Selektivität, Lipophilie und Zusatzeigenschaften wie Vasodilatation.
Wirkmechanismus
β1-Rezeptoren sind Gs-gekoppelt. Ihre Blockade unterbricht die cAMP-Kaskade in Herz und juxtaglomerulärem Apparat:
- Blockade: kompetitive Verdrängung der Katecholamine am β1-Rezeptor → Gs-Aktivierung ↓
- Signal: Adenylatcyclase ↓ → cAMP ↓ → Proteinkinase A ↓
- Herz: L-Typ-Ca²⁺-Strom ↓, If ↓ (cAMP bindet direkt an HCN-Kanäle) → negativ chronotrop (Sinusknoten), dromotrop (AV-Knoten), inotrop, bathmotrop (ektope Erregungsbildung ↓)
- Niere: β1 an juxtaglomerulären Zellen → Reninfreisetzung ↓ → Angiotensin II und Aldosteron ↓
Dazu kommen Zusatzeigenschaften, die einzelne Vertreter unterscheiden:
- Kardioselektivität (β1-Selektivität): höhere Affinität zu β1 als zu β2. Sie ist relativ und geht mit steigender Dosis verloren.
- Intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA): partielle Agonisten (Pindolol) aktivieren den Rezeptor schwach. Ruhefrequenz sinkt weniger, aber nach Infarkt und bei Herzinsuffizienz ungünstig.
- Membranstabilisierende Wirkung: Na⁺-Kanal-Blockade wie bei Lokalanästhetika, nur in hohen Konzentrationen (Propranolol). Therapeutisch bedeutungslos, bei Vergiftung relevant (QRS-Verbreiterung, Krämpfe).
- Vasodilatierende Betablocker: Carvedilol blockiert zusätzlich α1, Nebivolol setzt endothelial NO frei (β3-vermittelt). Der periphere Widerstand sinkt, statt reflektorisch zu steigen.
Wirkungen und Anwendung
Aus der Abschirmung des Herzens folgen die Hauptwirkungen:
- O₂-Bedarf ↓: Frequenz und Kontraktilität sinken. Die längere Diastole verbessert zudem die Koronarperfusion.
- Antiarrhythmisch: Klasse II nach Vaughan Williams, weil sie katecholaminbedingte Automatie und AV-Überleitung dämpfen.
- Antihypertensiv: Herzzeitvolumen ↓ und Renin ↓.
Indikationen mit Stellenwert:
- KHK: antianginöse Erstlinie. Nach Infarkt prognoseverbessernd, zeitlich begrenzt; beim akuten Koronarsyndrom mit erhaltener LV-Funktion ist der Langzeitnutzen nicht belegt.
- Herzinsuffizienz (HFrEF): prognoseverbessernde Säule, weil sie das Herz vor chronisch erhöhtem Sympathikotonus schützen (Remodeling, Arrhythmien ↓).
- Vorhofflimmern: Erstlinie zur Frequenzkontrolle, unabhängig von der LVEF; tachykarde Rhythmusstörungen.
- Hypertonie: nur bei kardialer Begleitindikation.
- Migräneprophylaxe: Metoprolol, Propranolol.
- Hyperthyreose: Propranolol symptomatisch, hemmt zusätzlich die Konversion von T4 zu T3.
- Essentieller Tremor: Propranolol (β2 an der Skelettmuskulatur).
- Varizenblutungsprophylaxe bei Leberzirrhose: nichtselektive (Propranolol, Carvedilol), weil die β2-Blockade die Splanchnikusgefäße verengt und den Pfortaderdruck senkt.
Topische Betablocker beim Glaukom haben dort ihre Heimat.
Pharmakokinetik
Die Lipophilie bestimmt Eliminationsweg und ZNS-Gängigkeit:
- Lipophil (Propranolol, Metoprolol, Carvedilol, Nebivolol): gute Resorption, hoher First-Pass, hepatische Elimination, ZNS-gängig.
- Hydrophil (Atenolol): renale Elimination, kaum ZNS-Effekte; Dosis an die Nierenfunktion anpassen.
- Bisoprolol: amphiphil, je etwa zur Hälfte renal und hepatisch, lange Halbwertszeit, daher einmal täglich.
- CYP2D6: Metoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Propranolol. Langsame Metabolisierer und CYP2D6-Hemmer erhöhen die Spiegel deutlich.
- Arzneiform: Metoprololsuccinat retardiert gleicht die kurze Halbwertszeit aus.
- Esmolol: Ester, von Erythrozyten-Esterasen in Minuten gespalten. Daher nur i. v. und gut steuerbar (perioperativ, Intensivmedizin).
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW folgen fast vollständig aus der Rezeptorblockade: kardial über β1, extrakardial vor allem über β2.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Herz |
Bradykardie, AV-Block | β1-Blockade an Sinus- und AV-Knoten |
Herz |
Verschlechterung einer Herzinsuffizienz bei Therapiebeginn | negativ inotrop; daher niedrig beginnen, langsam steigern |
Atmung |
Bronchokonstriktion | β2-Blockade der Bronchialmuskulatur, bei nichtselektiven stärker |
Stoffwechsel |
Maskierte und verlängerte Hypoglykämie | Tachykardie und Tremor sind β-vermittelt, Glykogenolyse über β2 gehemmt; Schwitzen bleibt (cholinerg) |
Gefäße |
Kalte Extremitäten, Verschlechterung einer pAVK | β2-Vasodilatation fehlt, α1-Tonus überwiegt |
ZNS |
Müdigkeit, Albträume, depressive Verstimmung | ZNS-Gängigkeit lipophiler Vertreter |
Sexualität |
Erektile Dysfunktion | Perfusion und zentrale Effekte; unter Nebivolol seltener |
Herz |
Rebound beim Absetzen | Hochregulation der β-Rezeptoren |
Unter Dauerblockade werden β-Rezeptoren hochreguliert. Beim abrupten Absetzen treffen Katecholamine auf mehr Rezeptoren: Tachykardie, Hypertonie, Angina bis Infarkt. Deshalb über ein bis zwei Wochen ausschleichen.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen ergeben sich aus denselben Rezeptoren:
- AV-Block II./III. Grades, Sick-Sinus-Syndrom, symptomatische Bradykardie: weitere Hemmung von Sinus- und AV-Knoten.
- Asthma bronchiale: kontraindiziert, weil auch β1-selektive Substanzen dosisabhängig β2 blockieren. Bei COPD sind β1-selektive ohne ISA möglich.
- Dekompensierte Herzinsuffizienz: akut negativ inotrop; erst nach Rekompensation beginnen.
- Vasospastische Angina: ungehemmte α-Vasokonstriktion der Koronarien.
Wechselwirkungen:
- Verapamil, Diltiazem: additiv negativ chrono-, dromo- und inotrop.
- Insulin, Sulfonylharnstoffe: Hypoglykämie maskiert und verlängert.
- Clonidin: beim Absetzen zuerst den Betablocker, dann Clonidin ausschleichen, sonst hypertensive Krise durch ungehemmte α-Stimulation.
- CYP2D6-Inhibitoren (Paroxetin, Fluoxetin, Bupropion): Spiegel von Metoprolol ↑ → Bradykardie.
- Carvedilol: hemmt P-Glykoprotein, Spiegel von Digoxin, Ciclosporin, Tacrolimus ↑.
Die Kombination kann AV-Block, Asystolie und Herzversagen auslösen. Verapamil i. v. bei betablockierten Patienten ist kontraindiziert.
Ein Kunde mit Metoprololsuccinat in der Dauermedikation bekommt neu Paroxetin verordnet. Er klagt über Müdigkeit und möchte Metoprolol deshalb einfach weglassen.
- Was ist bei der neuen Kombination zu bedenken?
- Darf er Metoprolol abrupt absetzen?
Lösung anzeigen
- Paroxetin hemmt CYP2D6 stark, über das Metoprolol abgebaut wird. Die Spiegel steigen, Bradykardie und Müdigkeit können zunehmen; Rücksprache mit dem Arzt, Puls kontrollieren, ggf. Dosis anpassen oder ein Antidepressivum ohne CYP2D6-Hemmung wählen.
- Nein: Nach Dauertherapie sind die β-Rezeptoren hochreguliert, abruptes Absetzen droht mit Tachykardie, Angina und Infarkt (Rebound). Änderungen nur ärztlich und ausschleichend.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Für die Wahl des Betablockers zählen Selektivität, Lipophilie, ISA und Vasodilatation. Bei HFrEF sind nur Metoprololsuccinat, Bisoprolol, Carvedilol und Nebivolol (ältere Patienten) zugelassen und belegt.
| Wirkstoff | β1-Selektivität | Lipophilie, Elimination | ISA | Vasodilatation | HFrEF |
|---|---|---|---|---|---|
| Metoprolol | ja | mäßig, hepatisch (CYP2D6) | nein | nein | ja |
| Bisoprolol | hoch | amphiphil, renal und hepatisch | nein | nein | ja |
| Atenolol | ja | hydrophil, renal | nein | nein | nein |
| Nebivolol | sehr hoch | lipophil, hepatisch | nein | NO-Freisetzung | ja |
| Carvedilol | nein | lipophil, hepatisch | nein | α1-Blockade | ja |
| Propranolol | nein | lipophil, hepatisch | nein | nein | nein |
| Pindolol | nein | mäßig, renal und hepatisch | ja | nein | nein |
Carvedilol senkt den Blutdruck über die α1-Blockade stärker (Orthostase), Nebivolol wirkt metabolisch neutral und mit weniger sexueller Dysfunktion. Propranolol bleibt für extrakardiale Indikationen, in denen gerade die β2-Blockade und ZNS-Gängigkeit gewollt sind.
β1 = ein Herz, β2 = zwei Lungen: Kardioselektivität schont die Bronchien, aber nur relativ.
Antwort anzeigen
Bisoprolol ist hoch β1-selektiv und blockiert in üblicher Dosis kaum die bronchialen β2-Rezeptoren. Propranolol blockiert β2 voll und kann Bronchokonstriktion auslösen und die Wirkung inhalativer β2-Sympathomimetika aufheben. Zudem ist Bisoprolol weniger ZNS-gängig und dank langer Halbwertszeit einmal täglich zu geben.
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Zuordnen
Wer bin ich?
Aussage 3
Beim Absetzen einer Kombination aus Clonidin und Betablocker setzt man zuerst Clonidin ab.
Zuerst den Betablocker ausschleichen, dann Clonidin; sonst droht eine hypertensive Krise durch ungehemmte α-Stimulation.
Lückentext
Warum?
Aussage 6
Nebivolol wirkt vasodilatierend, weil es zusätzlich α1-Adrenozeptoren blockiert.
Die α1-Blockade gehört zu Carvedilol. Nebivolol setzt endothelial NO frei.
Aussage 7
Die Kardioselektivität geht mit steigender Dosis verloren.
β1-Selektivität ist relativ; in hoher Dosis werden auch β2-Rezeptoren blockiert, deshalb bleibt Asthma eine Kontraindikation.
Aussage 8
Bei Varizenblutungsprophylaxe werden nichtselektive Betablocker eingesetzt, weil die β2-Blockade die Splanchnikusgefäße verengt.
Propranolol oder Carvedilol senken über β2-Blockade und ungehemmten α-Tonus den Pfortaderdruck.
Aussage 9
Atenolol wird überwiegend renal eliminiert und ist kaum ZNS-gängig.
Atenolol ist hydrophil: renale Elimination, wenig ZNS-Effekte, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz.
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