MAO-B-Hemmer
MAO-B-Hemmer schützen Dopamin im Striatum vor dem oxidativen Abbau und wirken dadurch mild symptomatisch bei der Parkinson-Krankheit. Den Kern bilden irreversible gegenüber reversibler Hemmung, der dosisabhängige Selektivitätsverlust und die serotonergen Wechselwirkungen.
Dein roter Faden
- Prinzip: MAO-B-Hemmer schützen striatales Dopamin vor dem Abbau durch MAO-B in den Gliazellen und wirken dadurch indirekt dopaminerg.
- Mechanismus: Selegilin und Rasagilin binden als Propargylamine kovalent an den FAD-Cofaktor und hemmen irreversibel, Safinamid hemmt reversibel und blockiert zusätzlich Na⁺-Kanäle.
- Selektivität: In therapeutischer Dosis wird nur MAO-B gehemmt, bei hohen Spiegeln geht die Selektivität verloren und der Tyramin-Effekt droht.
- Einsatz: Selegilin und Rasagilin als milde Monotherapie der frühen Parkinson-Krankheit, alle drei als Zusatz zu Levodopa bei Wirkfluktuationen, eine Neuroprotektion ist nicht belegt.
- UAW: Verstärkung dopaminerger Effekte wie Dyskinesien, Übelkeit, Halluzinationen und Orthostase, unter Selegilin Schlafstörungen durch Amphetamin-Metaboliten.
- Wechselwirkungen: Serotonerge Stoffe wie Pethidin, Tramadol, Dextromethorphan und andere MAO-Hemmer bergen das Risiko eines Serotoninsyndroms, CYP1A2-Hemmer erhöhen die Rasagilin-Spiegel.
- Vergleich: Rasagilin ohne Amphetamin-Metaboliten, Selegilin stimulierend, Safinamid reversibel und nur als Zusatz zu Levodopa.
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Überblick
MAO-B-Hemmer hemmen die Monoaminoxidase B, das Enzym, das im Striatum einen großen Teil des freigesetzten Dopamins oxidativ abbaut. So verlängern und verstärken sie die Wirkung von körpereigenem und aus Levodopa gebildetem Dopamin. Sie sind Antiparkinsonmittel mit milder symptomatischer Wirkung.
- Indirekt dopaminerg: wirken nur, solange noch Dopamin gebildet wird, kein Rezeptoragonismus wie bei den Dopaminagonisten.
- Selektiv: in therapeutischer Dosis kaum MAO-A-Hemmung, daher anders als bei den nicht selektiven MAO-Hemmern keine tyraminarme Diät.
- Einsatz: Monotherapie der frühen Parkinson-Krankheit, Zusatz zu Levodopa bei Wirkfluktuationen.
- Stellenwert: schwächer als Levodopa, dafür gut verträglich und einmal täglich.
Leitsubstanz ist Rasagilin, ein irreversibler Hemmstoff ohne Amphetamin-Metaboliten.
- Prinzip: irreversible, selektive MAO-B-Hemmung über eine Propargylgruppe
- Kinetik: kurze Plasmahalbwertszeit, Abbau über CYP1A2 zu Aminoindan
- Einsatz: Monotherapie früh, Zusatz zu Levodopa bei Wearing-off
- Besonderheit: bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert
Vertreter
In Deutschland sind drei MAO-B-Hemmer im Handel. Gemeinsam ist ihnen die selektive Hemmung von MAO-B, sie unterscheiden sich in der Reversibilität der Bindung und in ihren Metaboliten. Selegilin und Rasagilin sind Propargylamine, Safinamid ist ein reversibler Hemmstoff mit zusätzlichem nicht-dopaminergem Angriffspunkt.
Wirkmechanismus
Im Striatum wird freigesetztes Dopamin teils präsynaptisch wieder aufgenommen, teils von Gliazellen aufgenommen und dort vor allem durch MAO-B zu DOPAC desaminiert. Wird MAO-B gehemmt, steigt die Dopaminkonzentration im synaptischen Spalt. Die Physiologie der beiden Isoenzyme steht bei den MAO-Hemmern.
- Erkennung: MAO-B oxidiert die Propargylgruppe von Selegilin oder Rasagilin wie ein Substrat.
- Kovalente Bindung: Das reaktive Intermediat bindet an das Flavin des FAD-Cofaktors (Suizidhemmung).
- Irreversibel: Die Aktivität kehrt erst mit der Neusynthese des Enzyms zurück, über Tage bis Wochen.
- Dopamin ↑: Abbau ↓ → längere Verweildauer im Spalt → Levodopa-Wirkung verlängert, Off-Zeiten ↓.
Safinamid bindet dagegen nicht kovalent und reversibel. Zusätzlich blockiert es spannungsabhängige Na⁺-Kanäle und hemmt so die Glutamatfreisetzung, ein Effekt, der vor allem bei der höheren Dosis zum Tragen kommt.
Die MAO-B-Selektivität ist konzentrationsabhängig. Bei hohen Spiegeln (Überdosierung, gehemmter Abbau) wird auch MAO-A gehemmt, mit Tyramin-Effekt und Interaktionsrisiko wie bei nicht selektiven MAO-Hemmern.
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Rasagilin hemmt MAO-B irreversibel, weil es kovalent an den FAD-Cofaktor bindet. Die Wirkdauer hängt deshalb nicht vom Plasmaspiegel ab, sondern davon, wie schnell die Zelle neues Enzym synthetisiert. Das dauert Tage bis Wochen, sodass die Hemmung den Plasmaspiegel weit überdauert.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkung ist eine moderate Anhebung des striatalen Dopamins, schwächer als unter Levodopa oder Dopaminagonisten.
- Monotherapie früh: Selegilin, Rasagilin bei der frühen Parkinson-Krankheit, wenn die milde Wirkung ausreicht, keine Priorisierung untereinander, beste Datenlage für Rasagilin.
- Zusatz bei Wirkfluktuationen: alle drei mit Levodopa, weil die verlängerte Dopaminwirkung Wearing-off und Off-Zeiten verringert, Safinamid nur so zugelassen.
- Tremor: in Kombination mit Levodopa erwägbar.
Eine Neuroprotektion der Propargylamine (antiapoptotisch in Zellmodellen) ist eine Hypothese. Eine krankheitsverlangsamende Wirkung ist klinisch nicht belegt.
Pharmakokinetik
Kinetisch unterscheiden sich die Vertreter vor allem in Abbauweg und Metaboliten.
- Selegilin: hoher First-Pass, Abbau u. a. über CYP2B6 zu Desmethylselegilin, L-Methamphetamin und L-Amphetamin → zentral stimulierend, daher morgens bis mittags einnehmen.
- Schmelztablette (Selegilin): Resorption über die Mundschleimhaut umgeht den First-Pass → wirksam bei niedrigerer Dosis, weniger Amphetamin-Metaboliten.
- Rasagilin: Abbau über CYP1A2 zu (R)-1-Aminoindan, nicht amphetaminartig, Spiegel ↑ bei CYP1A2-Hemmung und Leberinsuffizienz.
- Safinamid: überwiegend nicht-CYP-abhängiger Abbau über Amidasen, lange Halbwertszeit.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten UAW sind die Kehrseite des Mechanismus: mehr Dopamin am Rezeptor verstärkt vor allem die Effekte einer gleichzeitigen Levodopa-Therapie.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
ZNS |
Dyskinesien, verstärkte Levodopa-UAW | Dopamin am Rezeptor ↑ → ggf. Levodopa-Dosis senken |
ZNS |
Übelkeit | dopaminerge Stimulation der Chemorezeptor-Triggerzone |
ZNS |
Halluzinationen, Verwirrtheit, Impulskontrollstörungen | mesolimbisches Dopamin ↑, besonders im Alter und in Kombination |
Gefäße |
Orthostatische Hypotonie | dopaminerg, additiv zu Levodopa → Sturzgefahr |
ZNS |
Schlafstörungen, Unruhe (Selegilin) | Amphetamin-Metaboliten |
Auge |
Netzhautschäden im Tierversuch (Safinamid) | deshalb kontraindiziert bei Retinaerkrankungen |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Gefährlich wird es, wenn zur MAO-B-Hemmung serotonerge Wirkstoffe kommen oder die Selektivität verloren geht.
- Serotonerge Arzneimittel: Pethidin, Tramadol, Dextromethorphan, SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva → Risiko eines Serotoninsyndroms, Fluoxetin und Fluvoxamin kontraindiziert, andere nur mit Vorsicht.
- Andere MAO-Hemmer (auch Moclobemid, Linezolid): MAO-A-Hemmung addiert sich → Selektivität aufgehoben, nach Absetzen des MAO-B-Hemmers Abstand halten.
- CYP1A2-Hemmer (Ciprofloxacin, Fluvoxamin): Rasagilin-Spiegel ↑ → Selektivitätsverlust möglich, Rauchen senkt die Spiegel (Induktion).
- Sympathomimetika (Pseudoephedrin, Ephedrin): Blutdruckanstieg, Kombination nicht empfohlen.
- Tyramin: in therapeutischer Dosis ohne Bedeutung, relevant erst bei Selektivitätsverlust (hypertensive Krise).
- Schwere Leberinsuffizienz: Kumulation von Rasagilin und Safinamid.
Pethidin ist mit allen MAO-B-Hemmern kontraindiziert, ebenso andere MAO-Hemmer. Beschrieben sind schwere Serotoninsyndrome mit Hyperthermie bis zu Todesfällen.
Ein Kunde mit Parkinson-Krankheit nimmt Rasagilin. Er möchte einen Hustenstiller mit Dextromethorphan und ein Grippemittel mit Pseudoephedrin.
- Was spricht gegen beide Präparate?
- Wie gehen Sie vor?
Lösung anzeigen
- Dextromethorphan hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme und kann zusammen mit einem MAO-B-Hemmer ein Serotoninsyndrom auslösen. Pseudoephedrin wirkt indirekt sympathomimetisch, die Kombination kann den Blutdruck gefährlich steigern.
- Von beiden abraten und auf Präparate ohne serotonerge oder sympathomimetische Bestandteile ausweichen. Bei schwerem Reizhusten an den Arzt verweisen und ihn über das Risiko informieren.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die drei Vertreter unterscheiden sich in Bindung, Metaboliten und Zulassung, was die Wahl im Einzelfall bestimmt.
| Merkmal | Selegilin | Rasagilin | Safinamid |
|---|---|---|---|
| Hemmung | irreversibel | irreversibel | reversibel |
| Abbau | u. a. CYP2B6 | CYP1A2 | Amidasen |
| Metaboliten | Amphetamine (stimulierend) | Aminoindan | ohne Bedeutung |
| Zusatzeffekt | Schlafstörungen | keiner | Na⁺-Kanal-Blockade, Glutamat ↓ |
| Monotherapie früh | ja | ja | nein |
| Zusatz zu Levodopa | ja | ja | ja |
Teste dich
Warum?
Aussage 2
Für MAO-B-Hemmer ist eine krankheitsverlangsamende, neuroprotektive Wirkung klinisch belegt.
Neuroprotektion ist nur eine Hypothese aus Zellmodellen. Klinisch ist lediglich die milde symptomatische Wirkung belegt.
Zuordnen
Aussage 4
Unter Rasagilin in therapeutischer Dosis ist eine tyraminarme Diät erforderlich.
In therapeutischer Dosis wird selektiv MAO-B gehemmt, MAO-A bleibt aktiv. Tyramin wird erst bei Selektivitätsverlust relevant.
Aussage 5
Die Selegilin-Schmelztablette umgeht den First-Pass und bildet dadurch weniger Amphetamin-Metaboliten.
Die Resorption über die Mundschleimhaut umgeht die Leber, die Dosis kann niedriger sein und es entstehen weniger stimulierende Metaboliten.
Aussage 6
Safinamid ist zur Monotherapie der frühen Parkinson-Krankheit zugelassen.
Safinamid ist nur in Kombination mit Levodopa bei Wirkfluktuationen zugelassen. Zur Monotherapie im Frühstadium dienen Selegilin und Rasagilin.
Aussage 7
Rasagilin wird über CYP1A2 abgebaut, sodass CYP1A2-Hemmer wie Ciprofloxacin seine Spiegel erhöhen können.
CYP1A2 ist der Hauptabbauweg von Rasagilin. Hemmung erhöht die Spiegel bis hin zum Selektivitätsverlust.
Lückentext
Wer bin ich?
Prüferin fragt
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