Antigestagene und SPRM
Antigestagene und selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM) heben die Progesteronwirkung am Rezeptor ganz oder gewebeabhängig teilweise auf. Den Kern bilden Mifepriston (Schwangerschaftsabbruch mit Prostaglandin, zusätzlich Glucocorticoidrezeptor-Blockade) und Ulipristalacetat (Ovulationsverschiebung in der Notfallkontrazeption, Leberrisiko in der Myomtherapie).
Dein roter Faden
- Einordnung: Antigestagene und SPRM binden den Progesteronrezeptor und heben die Progesteronwirkung ganz oder gewebeabhängig teilweise auf.
- Mechanismus: Der sperrige 11β-Arylrest verdrängt Helix 12, der Rezeptor rekrutiert Korepressoren statt Koaktivatoren.
- Antagonist vs. Modulator: Mifepriston ist reiner PR-Antagonist und zusätzlich GR-Antagonist, Ulipristalacetat ein SPRM mit Restagonistik und kaum GR-Wirkung.
- Indikationen: Mifepriston mit Prostaglandin zum Schwangerschaftsabbruch und bei intrauterinem Fruchttod, Ulipristalacetat zur Notfallkontrazeption durch Ovulationsverschiebung, bei Myomen nur noch eingeschränkt.
- UAW: Blutungen und Krämpfe folgen aus dem Progesteronentzug, unter Ulipristalacetat zur Myomtherapie traten schwere Leberschäden auf.
- KI und WW: Nebenniereninsuffizienz und schweres Asthma wegen GR-Blockade, Wirkverlust durch CYP3A4-Induktoren und durch Gestagene in den Tagen nach Ulipristalacetat.
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Überblick
Antigestagene und selektive Progesteronrezeptor-Modulatoren (SPRM) sind Steroide, die an den Progesteronrezeptor (PR) binden und die Progesteronwirkung ganz oder gewebeabhängig teilweise aufheben. Da Progesteron Endometrium und Frühschwangerschaft erhält (Menstruationszyklus), führt ihre Blockade zur Abstoßung der Dezidua oder, vor der Ovulation gegeben, zur Ovulationsverschiebung. Sie sind das pharmakologische Gegenstück zu den Gestagenen.
- Antigestagen: PR-Ligand ohne relevante intrinsische Aktivität, verdrängt Progesteron kompetitiv (Mifepriston).
- SPRM: PR-Ligand, der je nach Koregulator-Ausstattung der Zielzelle agonistisch oder antagonistisch wirkt, analog zu den SERM (Ulipristalacetat). Die Grenze zum Antigestagen ist fließend.
- Gemeinsame Struktur: 19-Nor-Steroidgerüst mit 4,9-Dien und sperrigem 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-Rest.
- Indikationen: medikamentöser Schwangerschaftsabbruch und Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod (Mifepriston), Notfallkontrazeption und eingeschränkt Uterusmyome (Ulipristalacetat).
Leitsubstanz ist Mifepriston, der prototypische PR-Antagonist mit zusätzlicher Glucocorticoidrezeptor-Blockade.
- Prinzip: kompetitiver PR-Antagonist, in höherer Konzentration auch GR-Antagonist
- Kinetik: oral, lange Halbwertszeit, Abbau über CYP3A4
- Einsatz: Schwangerschaftsabbruch mit Prostaglandin-Analogon, Zervixvorbereitung, intrauteriner Fruchttod
- Besonderheit: 17α-Propinyl-Gruppe wie bei oralen Gestagenen, der 11β-Arylrest macht daraus einen Antagonisten
Vertreter
In Deutschland sind nur zwei Vertreter im Handel. Beide sind 11β-Aryl-Steroide und CYP3A4-Substrate. Sie unterscheiden sich im Ausmaß der Restagonistik am PR und in der Affinität zum Glucocorticoidrezeptor, was ihre Indikationen trennt.
Wirkmechanismus
Der PR ist ein ligandaktivierter Transkriptionsfaktor. Progesteron stabilisiert Helix 12 der Ligandenbindungsdomäne in einer Konformation, die Koaktivatoren bindet. Der 11β-Arylrest verdrängt Helix 12, der Rezeptor rekrutiert Korepressoren, und die progesteronabhängige Genexpression bleibt aus.
Progesteronentzug am Uterus
In der Schwangerschaft wirkt die PR-Blockade wie ein abrupter Progesteronentzug:
- Endometrium: Dezidua degeneriert, Trophoblast löst sich ab, hCG fällt.
- Zervix: Erweichung und Öffnung (Zervixreifung).
- Myometrium: die progesteronvermittelte Ruhigstellung entfällt, Kontraktilität und Empfindlichkeit für Prostaglandine steigen.
- Prostaglandin-Analogon: löst ein bis zwei Tage später Kontraktionen und die Ausstoßung aus.
Antwort anzeigen
Mifepriston destabilisiert die Dezidua, beendet die Schwangerschaft allein aber unzuverlässig, weil für die Ausstoßung Uteruskontraktionen nötig sind. Es erweicht jedoch die Zervix und sensibilisiert das Myometrium für Prostaglandine. Das nachfolgende Prostaglandin-Analogon löst dann wirksame Kontraktionen aus, so dass die Kombination eine hohe Erfolgsrate mit weniger Prostaglandin und damit weniger UAW erreicht.
Partielle Wirkung und Ovulation
Ulipristalacetat wirkt überwiegend antagonistisch, mit gewebeabhängiger Restagonistik. In der späten Follikelphase verzögert es die Follikelruptur um mehrere Tage, auch wenn der LH-Anstieg bereits begonnen hat. Nach dem LH-Gipfel und auf eine eingenistete Schwangerschaft wirkt die Notfalldosis nicht. Am Myom wirkt es antiproliferativ und proapoptotisch, das Estradiol bleibt im follikulären Bereich.
Mifepriston blockiert in höherer Konzentration zusätzlich den Glucocorticoidrezeptor (GR). Die fehlende Rückkopplung lässt ACTH und Cortisol kompensatorisch ansteigen, die Cortisolwirkung am Gewebe bleibt dennoch blockiert.
Wirkungen und Anwendung
Die Indikationen folgen direkt aus dem Progesteronentzug bzw. der Ovulationsverschiebung.
- Medikamentöser Schwangerschaftsabbruch: Mifepriston in der Frühschwangerschaft, gefolgt von einem Prostaglandin-Analogon wie Misoprostol.
- Zervixvorbereitung: Mifepriston vor instrumentellem Abbruch, weil es die Zervix erweicht.
- Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod: Mifepriston, wenn Prostaglandine oder Oxytocin allein nicht anwendbar oder nicht ausreichend sind.
- Notfallkontrazeption: Ulipristalacetat innerhalb von fünf Tagen nach ungeschütztem Verkehr, durch Ovulationsverschiebung; Vergleich und Beratung bei den hormonellen Kontrazeptiva.
- Uterusmyome: Ulipristalacetat verkleinert Myome und stoppt Blutungen, anders als GnRH-Analoga ohne Estrogenmangel. Wegen der Leberschäden nur noch eingeschränkt, wenn eine Operation nicht infrage kommt (Zyklusstörungen und Endometriose).
- Endometriose: Mifepriston lindert Schmerzen, wird von der Leitlinie wegen Datenlage und UAW aber nicht routinemäßig empfohlen.
Pharmakokinetik
Beide Substanzen werden oral gut resorbiert, stark an Plasmaproteine gebunden und hepatisch abgebaut.
- CYP3A4: Hauptweg (N-Demethylierung), daher anfällig für Induktoren und Hemmer; Mifepriston hemmt CYP3A4 zusätzlich selbst.
- Lange Halbwertszeit: Mifepriston etwa 18 h (sättigbare Bindung an saures α₁-Glykoprotein), Ulipristalacetat gut 30 h; die N-Monodemethyl-Metaboliten sind ebenfalls PR-aktiv.
- Resorption: Die Löslichkeit von Ulipristalacetat ist pH-abhängig, Säurehemmer können die Aufnahme vermindern.
Unerwünschte Wirkungen
Die typischen UAW sind Folge des Progesteronentzugs am Uterus, beim Abbruch kommen die des Prostaglandins hinzu.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Sexualität |
Blutungen, beim Abbruch kräftig und anhaltend | Abstoßung der Dezidua bzw. des Endometriums |
Sexualität |
Unterbauchkrämpfe | Myometriumkontraktionen, verstärkt durch das Prostaglandin |
Magen-Darm |
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö | v. a. Prostaglandin-Analogon (glatte Muskulatur im GI-Trakt) |
Sexualität · ZNS |
Zyklusverschiebung, Kopfschmerz, Schwindel (Ulipristalacetat) | Ovulationsverschiebung, hormonelle Umstellung |
Sexualität |
Endometriumveränderungen (Myomtherapie) | PR-Modulation am Endometrium, gutartig und reversibel |
Leber |
Schwere Leberschäden bis zur Transplantation (Myomtherapie) | idiosynkratisch, Mechanismus unklar |
Die Leberschäden unter längerer Myomtherapie mit Ulipristalacetat führten zur Einschränkung der Indikation und zu Leberwertkontrollen vor, während und nach der Behandlung. Für die Einmalgabe in der Notfallkontrazeption gilt das Risiko nicht.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen von Mifepriston ergeben sich vor allem aus der GR-Blockade, die Wechselwirkungen beider Substanzen aus CYP3A4 und der Konkurrenz am PR.
- Nebenniereninsuffizienz, Langzeit-Glucocorticoidtherapie (Mifepriston): GR-Blockade hebt die Cortisol- bzw. Glucocorticoidwirkung auf, Gefahr einer Addison-Krise.
- Schweres, unkontrolliertes Asthma (Mifepriston): Wirkung der Glucocorticoide wird antagonisiert.
- Verdacht auf Extrauteringravidität: wird nicht beendet und muss ausgeschlossen sein.
- Gerinnungsstörungen, Antikoagulation: verstärktes Blutungsrisiko.
- Lebererkrankung (Ulipristalacetat zur Myomtherapie): Hepatotoxizität.
- Enzyminduktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut, Efavirenz): CYP3A4-Induktion senkt die Spiegel, Wirkverlust.
- Starke CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Clarithromycin): höhere Spiegel.
Gestagene konkurrieren mit Ulipristalacetat um den PR: Gestagenhaltige Kontrazeptiva oder Levonorgestrel in den fünf Tagen danach können die Ovulationsverschiebung aufheben, und umgekehrt ist die Kontrazeption in dieser Zeit unsicher.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Beide Wirkstoffe teilen Gerüst und Rezeptor, unterscheiden sich aber in Restagonistik, GR-Affinität und damit in Indikation und Risiken.
| Merkmal | Mifepriston | Ulipristalacetat |
|---|---|---|
| Typ | Antigestagen | SPRM mit Restagonistik |
| 17-Substituenten | 17β-OH, 17α-Propinyl | 17α-Acetoxy, 17β-Acetyl (19-Norprogesteron) |
| GR-Antagonismus | klinisch relevant | gering |
| Einsatz | Abbruch, Zervixreifung, Fruchttod | Notfallkontrazeption, Myome (eingeschränkt) |
| Halbwertszeit | etwa 18 h | gut 30 h |
| Hauptrisiko | Blutung, Nebenniereninsuffizienz | Leber (Myom), Gestagen-Interaktion |
Teste dich
Aussage 1
Schwere Leberschäden führten zur Einschränkung der Myomtherapie mit Ulipristalacetat.
Unter längerer Myomtherapie traten idiosynkratische Leberschäden bis zur Transplantation auf. Für die Einmalgabe in der Notfallkontrazeption gilt das Risiko nicht.
Aussage 2
Mifepriston wirkt in höherer Konzentration als Agonist am Glucocorticoidrezeptor.
Mifepriston ist am Glucocorticoidrezeptor ein Antagonist. Deshalb ist es bei Nebenniereninsuffizienz und schwerem Asthma kontraindiziert.
Reihenfolge
Aussage 4
Mifepriston erhöht die Empfindlichkeit des Myometriums für Prostaglandine.
Durch den Progesteronentzug entfällt die Ruhigstellung des Myometriums. Kontraktilität und Prostaglandin-Empfindlichkeit steigen, darauf beruht die Kombination mit einem Prostaglandin-Analogon.
Wer bin ich?
Warum?
Aussage 7
Ulipristalacetat kann die Follikelruptur auch dann noch verzögern, wenn der LH-Anstieg bereits begonnen hat.
Genau das zeichnet Ulipristalacetat aus. Erst nach dem LH-Gipfel bzw. der Ovulation ist es unwirksam.
Aussage 8
Enzyminduktoren wie Rifampicin erhöhen die Plasmaspiegel von Ulipristalacetat.
Ulipristalacetat ist ein CYP3A4-Substrat. Induktoren beschleunigen den Abbau, senken die Spiegel und führen zum Wirkverlust.
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