Glucocorticoide als Immunsuppressiva
Systemische Glucocorticoide als schnellste und breiteste Immunsuppressiva: Transrepression von NF-κB und AP-1, die drei Einsatzformen Bridging, Puls und Erhaltung sowie die kumulativen Langzeit-UAW, die jede Dauertherapie begrenzen.
Dein roter Faden
- Einordnung: Systemische Glucocorticoide sind die schnellsten und breitesten Immunsuppressiva, typischer Vertreter für die Hochdosis ist Methylprednisolon.
- Transrepression: Der Rezeptor blockiert NF-κB und AP-1, dadurch sinken IL-1, IL-6, TNF-α und vor allem IL-2, die T-Zell-Proliferation bleibt aus.
- Zelleffekte: Lymphopenie und Eosinopenie, gehemmte Makrophagen, dagegen Neutrophilie im Blut; bei sehr hohen Dosen kommen schnelle nichtgenomische Effekte hinzu.
- Einsatzformen: Bridging bis zum Wirkeintritt einer Basistherapie, Pulstherapie bei MS-Schub, Abstoßung und schweren Kollagenosen, Erhaltung nach Transplantation mit späterem Ausschleichen.
- Langzeit-UAW: Infektionen, früh einsetzende Osteoporose mit Calcium-, Vitamin-D- und ggf. Bisphosphonat-Prophylaxe, Steroiddiabetes, Myopathie, Katarakt.
- KI und WW: systemische Infektionen, Lebendimpfstoffe, NSAR (Ulkus, PPI-Schutz), CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren.
- Ausschleichen: nach längerer Gabe schrittweise, sonst drohen NNR-Insuffizienz und Rezidiv; Ziel ist die niedrigste Dosis über die kürzeste Zeit.
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Überblick
Systemische Glucocorticoide sind die am breitesten und am schnellsten wirkenden Immunsuppressiva. Über den Glucocorticoidrezeptor unterdrücken sie die Transkription nahezu aller proinflammatorischen Zytokine und treffen damit angeborene und adaptive Immunantwort zugleich. Rezeptorphysiologie, Äquivalenzdosen und NNR-Suppression stehen bei den Glucocorticoiden, die allgemeinen Prinzipien bei der Immunsuppression.
- Wirkeintritt: binnen Stunden, bei Pulstherapie schneller; csDMARD und Antiproliferativa brauchen Wochen.
- Breite: wirken auf T- und B-Zellen, Makrophagen, Eosinophile und Endothel, anders als die gezielt T-zellhemmenden Calcineurin-Inhibitoren.
- Stellenwert: Induktion, Akuttherapie (Schub, Abstoßung) und Überbrückung; für die Dauertherapie wegen kumulativer UAW ungeeignet, daher Kombination mit steroidsparenden Immunsuppressiva.
- Applikation: oral, i.v., intraartikulär; inhalative und topische Glucocorticoide haben eigene Seiten.
Typischer Vertreter der hochdosierten Immunsuppression ist Methylprednisolon.
- Prinzip: 6α-Methyl-Prednisolon; höhere Rezeptoraffinität und geringere mineralocorticoide Wirkung als Prednisolon.
- Kinetik: oral gut bioverfügbar, hepatischer Abbau über CYP3A4; i.v. als wasserlöslicher Hydrogensuccinat-Ester, intraartikulär als Acetat-Kristallsuspension.
- Einsatz: Pulstherapie bei MS-Schub, akuter Abstoßung und schweren Kollagenosen, auch Erhaltung.
- Besonderheit: gut liquorgängig; nicht fluoriert, daher in der Schwangerschaft bevorzugt (im 1. Trimenon nur in Ausnahmefällen).
Vertreter
Alle systemischen Glucocorticoide wirken über denselben Rezeptor und unterscheiden sich in Wirkdauer, mineralocorticoider Restwirkung und Applikation. Mittellang wirksame Prednisolon-Derivate sind der Standard der Immunsuppression, fluorierte Vertreter wirken lang und rein glucocorticoid, Budesonid wirkt oral durch hohen First-Pass-Effekt überwiegend lokal.
Wirkmechanismus
Immunsuppressiv entscheidend ist die Transrepression: Der ligandierte Glucocorticoidrezeptor bindet im Zellkern an die Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 und verhindert, dass sie Entzündungsgene anschalten. Zusätzlich induziert er IκBα, das NF-κB im Zytosol festhält.
- Transrepression: NF-κB und AP-1 inaktiv → Transkription von IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ, Chemokinen, COX-2, iNOS und Adhäsionsmolekülen ↓.
- IL-2 ↓: autokrines Proliferationssignal fehlt → T-Zell-Aktivierung und klonale Expansion bleiben aus (dieselbe Endstrecke wie bei Calcineurin-Inhibitoren, anderer Angriffspunkt).
- Lymphozyten: Umverteilung in Knochenmark und lymphatisches Gewebe, Apoptose → Lymphopenie, v. a. CD4⁺-T-Zellen.
- Eosinophile: Apoptose, Rekrutierung ↓ → Eosinopenie.
- Makrophagen: Antigenpräsentation, Phagozytose und Zytokinbildung ↓.
Neutrophile steigen dagegen im Blut an (Mobilisierung aus dem Knochenmark, Margination ↓), wandern aber schlechter ins Gewebe.
Effekte innerhalb von Sekunden bis Minuten ohne Gentranskription, nur bei sehr hohen Konzentrationen: Einlagerung in Zellmembranen mit verminderten Ionenflüssen und ATP-Umsatz der Immunzellen, dazu membranständige Rezeptoren und Signalproteine des zytosolischen Rezeptorkomplexes.
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Die genomische Wirkung ist schon bei mittleren Dosen weitgehend gesättigt, weil die Rezeptoren besetzt sind. Darüber hinaus kommen nur noch nichtgenomische Effekte hinzu, die rasch und zusätzlich wirken. Die kurze Gabe begrenzt zugleich die kumulative Dosis und damit Langzeit-UAW wie Osteoporose und Infektionen.
Wirkungen und Anwendung
Genutzt werden rasche Entzündungshemmung und Immunsuppression in drei Einsatzformen, die sich in Dosis und Dauer unterscheiden.
- Bridging-Therapie: kurzzeitige Gabe zur Überbrückung, bis eine langsam wirkende Basistherapie greift, etwa bei Beginn oder Umstellung eines csDMARD bei rheumatoider Arthritis; rasch reduzieren, auf etwa drei Monate begrenzen.
- Pulstherapie: sehr hohe Dosen i.v. oder oral über wenige Tage; Standard beim Schub der multiplen Sklerose, Mittel der ersten Wahl bei akuter zellulärer Abstoßung.
- Erhaltung nach Transplantation: Teil der initialen Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Antiproliferativa bei Organtransplantation; wegen Post-Transplantations-Diabetes (PTDM) und Osteoporose nach einigen Monaten möglichst ausschleichen.
- Kollagenosen und Vaskulitiden: Remissionsinduktion bei Kollagenosen, bei schwerer Organbeteiligung als i.v.-Stoß; danach auf die niedrigste wirksame Dosis, möglichst absetzen.
- Weitere: Immunthrombozytopenie und TTP (Thrombozytopenien), fortschreitende autoimmune Lungenfibrose; bei primär progredienter MS kein Nutzen.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW sind dosis- und zeitabhängig: Kurzzeit- und Pulstherapie bringen vor allem akute Effekte (Hyperglykämie, Blutdruckanstieg, psychische Effekte), die Dauertherapie die kumulativen.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Infektionen, auch opportunistisch (Pneumocystis, Zoster, Reaktivierung von Tbc und HBV) | Lymphozyten- und Makrophagenfunktion ↓; Fieber und Entzündungszeichen maskiert |
Knochen |
Steroidinduzierte Osteoporose | Osteoblastenapoptose, RANKL ↑ / OPG ↓, intestinale Ca²⁺-Resorption ↓; Frakturrisiko steigt schon in den ersten Monaten |
Stoffwechsel |
Steroiddiabetes, PTDM | Glukoneogenese ↑, periphere Insulinresistenz |
Stoffwechsel · Gefäße |
Stammfettsucht, Dyslipidämie, Hypertonie | Fettumverteilung, Appetit ↑, mineralocorticoide Restwirkung |
Muskel · Haut |
Myopathie, Hautatrophie, schlechte Wundheilung | Proteinkatabolismus, Fibroblastenaktivität ↓ |
Auge |
Katarakt, Glaukom | Linsenveränderung, Abflusswiderstand des Kammerwassers ↑ |
ZNS |
Schlafstörung, Euphorie, Psychose | zentrale Rezeptoren, v. a. bei Pulstherapie |
Bei Dauertherapie gehören Calcium und Vitamin D, bei erhöhtem Risiko ein Bisphosphonat zur Prophylaxe (Osteoporose). Nach längerer Gabe wird ausgeschlichen, weil sonst eine NNR-Insuffizienz (Glucocorticoide) und ein Rezidiv der Grunderkrankung drohen.
So hoch wie nötig, so kurz wie möglich, und für die Dauer immer ein steroidsparender Partner.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Gegenanzeigen und Wechselwirkungen folgen aus der Immunsuppression und dem Abbau über CYP3A4; bei vitaler Indikation (Abstoßung, schwere Organbeteiligung) sind die meisten Kontraindikationen relativ.
- Systemische Infektionen: unbehandelte bakterielle, virale oder Pilzinfektion, aktive Tuberkulose, weil die Immunsuppression die Ausbreitung fördert; vor Dauertherapie latente Tbc und HBV ausschließen.
- NSAR: Ulkus- und Blutungsrisiko ↑, weil NSAR die protektiven Prostaglandine hemmen und Glucocorticoide die Schleimhautheilung verzögern → PPI-Schutz.
- CYP3A4-Inhibitoren (Ritonavir, Cobicistat, Itraconazol, Clarithromycin): Glucocorticoid-Exposition ↑ → iatrogenes Cushing-Syndrom.
- CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin): Wirkung ↓ → Schub oder Abstoßung.
- Antidiabetika: Wirkung ↓ durch Hyperglykämie; Blutzucker kontrollieren.
Unter immunsuppressiver Dosis keine Lebendimpfstoffe (MMR, Varizellen, Gelbfieber), weil sich das Impfvirus vermehren kann. Totimpfstoffe sind möglich, die Impfantwort ist aber oft schwächer.
Eine Patientin mit systemischem Lupus nimmt seit einem Jahr Methylprednisolon. Seit einer Woche hat sie Rückenschmerzen und möchte Ibuprofen kaufen.
- Was spricht gegen Ibuprofen?
- Woran ist bei den Rückenschmerzen zu denken?
Lösung anzeigen
- NSAR und Glucocorticoide addieren sich im Ulkus- und Blutungsrisiko: NSAR hemmen die schleimhautprotektiven Prostaglandine, Glucocorticoide verzögern die Heilung. Ist ein NSAR nötig, dann kurz und mit PPI-Schutz nach ärztlicher Rücksprache, Paracetamol ist kurzfristig eine Alternative.
- Nach einem Jahr Therapie liegt eine osteoporotische Wirbelkörperfraktur nahe, weil das Frakturrisiko früh steigt. Die Patientin sollte das ärztlich abklären lassen; zu klären ist auch, ob Calcium, Vitamin D und eine Knochenschutztherapie verordnet sind.
Teste dich
Aussage 1
Bei der Bridging-Therapie bleibt das Glucocorticoid als dauerhafter Partner der Basistherapie bestehen.
Bridging ist eine Überbrückung bis zum Wirkeintritt der Basistherapie; danach wird rasch reduziert und auf etwa drei Monate begrenzt.
Aussage 2
Unter Glucocorticoiden sinkt die Zahl der neutrophilen Granulozyten im Blut.
Neutrophile steigen an, weil sie aus dem Knochenmark mobilisiert werden und weniger marginieren. Lymphozyten und Eosinophile sinken.
Warum?
Aussage 4
Rifampicin kann über CYP3A4-Induktion die Wirkung von Methylprednisolon abschwächen.
Methylprednisolon wird über CYP3A4 abgebaut; Induktoren senken die Exposition, mit dem Risiko von Schub oder Abstoßung.
Aussage 5
Methylprednisolon hat eine stärkere mineralocorticoide Wirkung als Prednisolon.
Umgekehrt: Die 6α-Methylgruppe senkt die mineralocorticoide Wirkung und erhöht die Rezeptoraffinität.
Lückentext
Aussage 7
Das Frakturrisiko unter Glucocorticoiden steigt bereits in den ersten Monaten der Therapie.
Osteoblastenapoptose, RANKL-Anstieg und verminderte Calciumresorption wirken früh, daher gehört die Prophylaxe an den Beginn einer Dauertherapie.
Zuordnen
Aussage 9
Der immunsuppressive Effekt der Glucocorticoide beruht vor allem auf der Transrepression von NF-κB und AP-1.
Der Rezeptor blockiert diese Transkriptionsfaktoren, dadurch sinkt die Bildung von Zytokinen wie IL-1, IL-6, TNF-α und IL-2.
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