Antipsychotika der 2. Generation
Atypische Antipsychotika verbinden die D2-Blockade mit 5-HT2A-Antagonismus, schneller D2-Dissoziation oder D2-Partialagonismus und machen dadurch seltener EPS. Den Kern bilden die Konzepte der Atypizität, die substanzspezifischen UAW-Profile (Metabolik, Prolaktin, Akathisie, QT) und Clozapin als wirksames, aber riskantes Reservemittel.
Dein roter Faden
- Einordnung: Atypika dämpfen die dopaminerge Übertragung über D2 bzw. D2/D3 und machen in wirksamer Dosis deutlich seltener EPS als klassische Antipsychotika.
- Atypizität: entsteht durch 5-HT2A-Blockade, schnelle D2-Dissoziation (Clozapin, Quetiapin), D2-Partialagonismus (Aripiprazol, Cariprazin) oder präsynaptische D2/D3-Blockade (Amisulprid niedrig dosiert).
- Indikationen: Schizophrenie inklusive Negativsymptomatik, therapieresistente Schizophrenie (Clozapin), Manie und bipolare Depression, Augmentation bei Depression, kurzzeitig Aggression bei Demenz (Risperidon).
- Klassen-UAW: metabolisches Syndrom durch H1-, 5-HT2C- und M3-Blockade, am stärksten unter Clozapin und Olanzapin, mit Kontrolle von Gewicht, Glucose und Lipiden.
- Substanzspezifisch: Prolaktinanstieg unter Risperidon und Amisulprid, Akathisie unter Partialagonisten, QT-Verlängerung vor allem unter Amisulprid, Sedierung unter Quetiapin und Clozapin.
- Clozapin als Sonderfall: wirksamstes Antipsychotikum, aber Agranulozytose, Myokarditis, Krampfanfälle und CYP1A2-Abhängigkeit (Rauchstopp, Fluvoxamin) machen es zum Reservemittel mit Blutbildkontrollen.
- Auswahl: bei ähnlicher Wirksamkeit nach UAW-Profil, etwa Aripiprazol bei metabolischem Risiko, Vorsicht bei älteren Menschen mit Demenz wegen erhöhter Mortalität.
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Überblick
Antipsychotika der 2. Generation (Atypika) dämpfen die dopaminerge Übertragung über D2- bzw. D2/D3-Rezeptoren. Zusätzlich wirken sie über 5-HT2A-Antagonismus, schnelle D2-Dissoziation oder D2-Partialagonismus. Dadurch wirken sie antipsychotisch bei deutlich weniger extrapyramidal-motorischen Störungen (EPS) als die Antipsychotika der 1. Generation. Sie sind heute Standard, oft um den Preis metabolischer UAW.
- Kernmerkmal: seltener EPS und Spätdyskinesien, teils Wirkung auf Negativsymptomatik.
- Preis: Gewichtszunahme, Diabetes, Dyslipidämie, je nach Rezeptorprofil.
- Indikationen: Schizophrenie, Manie und bipolare Depression, Augmentation bei Depression, Agitation bei Demenz.
- Heterogene Klasse: Die Wirksamkeit unterscheidet sich wenig, das UAW-Profil stark. Danach wird ausgewählt.
Clozapin ist der Prototyp der Atypizität und das wirksamste Antipsychotikum, wegen der Agranulozytose aber Reservemittel.
- Prinzip: schwacher, rasch dissoziierender D2-Antagonist, stärker an D4, 5-HT2A, H1, M1 und α1
- Kinetik: Abbau über CYP1A2 (daneben CYP3A4) zu Norclozapin, Spiegel stark vom Rauchen abhängig, Kontrolle per TDM
- Einsatz: therapieresistente Schizophrenie, Psychosen beim Parkinson-Syndrom
- Besonderheit: kaum EPS, kein Prolaktinanstieg, aber Agranulozytoserisiko mit Pflicht zu Blutbildkontrollen
Vertreter
Gemeinsam ist allen die antipsychotische Wirkung über D2 bzw. D2/D3. Unterscheiden lassen sie sich nach dem Rezeptorprofil: breit wirkende Multirezeptor-Antagonisten, Serotonin-Dopamin-Antagonisten, selektive D2/D3-Antagonisten und Partialagonisten. Das Profil sagt die UAW voraus.
Wirkmechanismus
Alle Atypika senken die dopaminerge Übertragung im mesolimbischen System (Grundlagen: Psychopharmakologie, Dopaminhypothese: Schizophrenie). Atypisch werden sie durch Eigenschaften, die die D2-Blockade im nigrostriatalen und tuberoinfundibulären System abmildern.
Antipsychotische Wirkung ohne relevante EPS in wirksamer Dosis, oft mit geringerem Prolaktinanstieg und Wirkung auf Negativsymptomatik. Ein klinisches Profil, kein einheitlicher Mechanismus.
- 5-HT2A/D2-Verhältnis: 5-HT2A-Blockade enthemmt die Dopaminfreisetzung in Striatum und präfrontalem Kortex → weniger EPS, eher günstig auf Negativsymptomatik.
- Schnelle D2-Dissoziation: Clozapin und Quetiapin binden locker und lösen sich rasch vom Rezeptor, phasische Dopaminsignale kommen durch → kaum EPS, kein Prolaktinanstieg.
- D2-Partialagonismus: Aripiprazol und Cariprazin haben geringe intrinsische Aktivität. Bei Dopaminüberschuss (mesolimbisch) wirken sie antagonistisch, bei Dopaminmangel (mesokortikal, Hypophyse) agonistisch.
- Präsynaptische Blockade: Amisulprid blockiert niedrig dosiert bevorzugt D2/D3-Autorezeptoren → Dopaminfreisetzung ↑ → Effekt auf Negativsymptomatik; erst höher dosiert postsynaptisch antipsychotisch.
- Breites Rezeptorprofil: Clozapin, Olanzapin und Quetiapin blockieren zusätzlich H1, M1, α1 und 5-HT2C → Sedierung, Gewichtszunahme, anticholinerge UAW, Orthostase.
Antwort anzeigen
Seine intrinsische Aktivität liegt zwischen null und der des Dopamins. Mesolimbisch verdrängt er das überschießende Dopamin und senkt die Netto-Rezeptorstimulation, wirkt also antagonistisch. Mesokortikal, wo Dopamin fehlt, hebt er die Stimulation über seine Eigenaktivität an. Aus demselben Grund steigt Prolaktin nicht, an der Hypophyse bleibt eine Grundstimulation erhalten.
Wirkungen und Anwendung
Auf die Positivsymptomatik (Wahn, Halluzinationen) wirken alle vergleichbar. Bei Negativsymptomatik (Antriebsmangel, Affektverflachung) zeigen Partialagonisten und niedrig dosiertes Amisulprid Vorteile.
- Schizophrenie: Monotherapie, Auswahl nach UAW-Profil; prädominante Negativsymptomatik → Amisulprid niedrig dosiert oder Cariprazin.
- Therapieresistente Schizophrenie: Clozapin, nach erfolglosen adäquaten Therapieversuchen mit anderen Antipsychotika.
- Bipolare Störung: Manie (Olanzapin, Risperidon, Aripiprazol, Quetiapin), bipolare Depression (Quetiapin), Phasenprophylaxe bei Ansprechen in der Akutphase.
- Depression: Augmentation bei Nichtansprechen (Quetiapin, Aripiprazol), psychotische Depression in Kombination mit einem Antidepressivum.
- Demenz und Parkinson: Risperidon kurzzeitig bei anhaltender Aggression bei Alzheimer-Demenz; Clozapin bei Psychosen beim Parkinson-Syndrom, weil es striatal kaum D2 blockiert.
- Off-label: Olanzapin bei Chemotherapie-induziertem Erbrechen; niedrig dosiertes Quetiapin bei Insomnie ohne psychiatrische Grunderkrankung wird nicht empfohlen.
Pharmakokinetik
Die meisten Atypika werden hepatisch über CYP abgebaut, Amisulprid dagegen unverändert renal (Dosis an die Nierenfunktion anpassen, kaum CYP-Interaktionen).
- CYP1A2: Clozapin, Olanzapin; Tabakrauch induziert das Enzym, Raucher brauchen höhere Dosen (allgemein: Wechselwirkungen). Clozapin-Spiegel per TDM.
- CYP2D6 und 3A4: Risperidon → 9-Hydroxyrisperidon (= Paliperidon, aktiv, renal); Aripiprazol mit langer Halbwertszeit; Quetiapin über CYP3A4.
- Quetiapin dosisabhängig: niedrig fast nur H1-Blockade (sedierend), höher 5-HT2A/D2 (antipsychotisch); Norquetiapin hemmt den Noradrenalintransporter → antidepressiv.
- Cariprazin: über CYP3A4 zu langlebigen aktiven Metaboliten → Steady State erst nach Wochen, Wirkung und UAW klingen langsam ab.
- Depot i.m.: Risperidon, Paliperidon, Aripiprazol → sichern die Adhärenz.
Unerwünschte Wirkungen
Das metabolische Syndrom unter Antipsychotika ist die wichtigste Klassen-UAW: H1- und 5-HT2C-Blockade im Hypothalamus steigert den Appetit, dazu kommen Insulinresistenz und unter M3-Blockade eine verminderte Insulinsekretion. Folgen sind Gewichtszunahme, Typ-2-Diabetes und Dyslipidämie. Gewicht, Bauchumfang, Blutdruck, Glucose oder HbA1c und Lipide vor Beginn und regelmäßig kontrollieren.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Stoffwechsel |
Gewicht, Diabetes, Lipide | Clozapin, Olanzapin > Quetiapin, Risperidon |
ZNS · Gefäße |
Sedierung, Orthostase | Clozapin, Quetiapin, Olanzapin |
Sexualität |
Prolaktinanstieg | Risperidon, Paliperidon, Amisulprid |
ZNS |
Akathisie | Aripiprazol, Cariprazin |
Herz |
QT-Verlängerung | Amisulprid, Quetiapin |
ZNS |
EPS, dosisabhängig | Risperidon, Amisulprid |
EPS und malignes neuroleptisches Syndrom sind seltener als unter klassischen Antipsychotika, aber möglich (Formen: 1. Generation). Clozapin hat ein eigenes Spektrum:
- Clozapin-induzierte Agranulozytose: selten, lebensbedrohlich, meist in den ersten Monaten; vermutlich immunvermittelt über einen reaktiven Nitreniummetaboliten → Neutrophilenkontrollen.
- Myokarditis: vor allem in den ersten Wochen (Tachykardie, Fieber).
- Krampfanfälle: dosis- und spiegelabhängig, weil die Krampfschwelle sinkt.
- Hypersalivation: paradox trotz anticholinerger Wirkung (M4-Agonismus, gestörter Schluckreflex).
- Obstipation bis Ileus: M-Blockade der Darmmotorik.
Ein Mann, seit sechs Wochen auf Clozapin eingestellt, möchte Lutschtabletten und Ibuprofen gegen Halsschmerzen und Fieber.
- Woran denken Sie?
- Wie gehen Sie vor?
Lösung anzeigen
- Fieber und Halsentzündung in den ersten Monaten unter Clozapin sind Leitsymptome einer Agranulozytose. Ohne Neutrophile verlaufen Infekte rasch schwer, das Antipyretikum würde das Warnzeichen nur verschleiern.
- Keine Selbstmedikation, sondern sofort ärztliche Abklärung mit Differenzialblutbild. Bei Neutropenie wird Clozapin abgesetzt, eine Reexposition nach Agranulozytose ist kontraindiziert.
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Probleme entstehen bei Clozapin aus Blutbild und CYP1A2, bei der ganzen Klasse aus QT-Zeit und zentraler Dämpfung.
- Clozapin, Kontraindikationen: Agranulozytose in der Vorgeschichte, Knochenmarkerkrankung, unkontrollierte Epilepsie, Myokarditis, paralytischer Ileus; Beginn nur bei normalem Blutbild, Kontrollen anfangs wöchentlich, später monatlich.
- Knochenmarktoxische Stoffe: nicht mit Clozapin kombinieren (Carbamazepin, Metamizol), weil sich das Agranulozytoserisiko addiert.
- QT-verlängernde Stoffe: Citalopram, Makrolide, Klasse-III-Antiarrhythmika, Hypokaliämie → Torsade-de-pointes-Risiko (Herzrhythmusstörungen).
- Zentral dämpfende Stoffe: Benzodiazepine, Opioide, Alkohol → Sedierung, Atemdepression, Hypotonie (v. a. parenterale Benzodiazepine mit Olanzapin oder Clozapin).
- CYP3A4/2D6-Hemmer: erhöhen Spiegel von Quetiapin, Aripiprazol, Risperidon; starke CYP3A4-Hemmer sind bei Cariprazin kontraindiziert.
- Ältere mit Demenz: erhöhte Mortalität und zerebrovaskuläre Ereignisse unter allen Antipsychotika → nur niedrig dosiert und kurz.
Nach einem Rauchstopp entfällt die CYP1A2-Induktion, Clozapin- und Olanzapinspiegel steigen innerhalb von Tagen deutlich (Sedierung, Krampfanfälle). Fluvoxamin und Ciprofloxacin hemmen CYP1A2 mit derselben Folge: Spiegel kontrollieren, Dosis anpassen.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Da sich die Wirksamkeit außer bei Clozapin kaum unterscheidet, entscheidet das UAW-Profil (semiquantitativ, 0 bis +++):
| Wirkstoff | Metabolik | Prolaktin | Sedierung | EPS | QT |
|---|---|---|---|---|---|
| Clozapin | +++ | 0 | +++ | 0 | + |
| Olanzapin | +++ | + | ++ | + | + |
| Quetiapin | ++ | 0 | ++ | 0 | + |
| Risperidon | ++ | +++ | + | ++ | + |
| Amisulprid | + | +++ | + | + | ++ |
| Aripiprazol | 0 bis + | 0 (↓) | + | + (Akathisie) | 0 |
| Cariprazin | 0 bis + | 0 | + | + (Akathisie) | 0 |
Aripiprazol bei metabolischem Risiko: Es blockiert H1 und 5-HT2C kaum und ist metabolisch nahezu neutral; als Partialagonist hebt es Prolaktin nicht an.
Clozapin erst bei Therapieresistenz: Es wirkt auch, wo andere versagen, doch Agranulozytose, Myokarditis und starke Metabolik rechtfertigen das nur nach erfolglosen Vortherapien und unter Blutbildkontrolle.
Auswahl nach Profil: Metabolik bei Clozapin und Olanzapin, Prolaktin bei Risperidon und Amisulprid, Akathisie bei Aripiprazol und Cariprazin, Blutbild bei Clozapin.
Teste dich
Aussage 1
Amisulprid wird überwiegend unverändert renal ausgeschieden.
Amisulprid wird kaum über CYP abgebaut, daher wenige CYP-Interaktionen, aber Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Aussage 2
Quetiapin wirkt in niedriger Dosis vor allem über H1-Blockade sedierend.
Niedrig dosiert dominiert die H1-Blockade, erst höher dosiert kommt die antipsychotische 5-HT2A/D2-Blockade hinzu.
Aussage 3
Aripiprazol erhöht als starker D2-Antagonist typischerweise das Prolaktin.
Aripiprazol ist ein D2-Partialagonist. An der Hypophyse bleibt eine Grundstimulation erhalten, Prolaktin bleibt normal oder sinkt.
Aussage 4
Ein Rauchstopp senkt die Clozapin-Plasmaspiegel, weil die CYP1A2-Induktion wegfällt.
Fällt die CYP1A2-Induktion weg, wird Clozapin langsamer abgebaut: Die Spiegel steigen, mit Gefahr von Sedierung und Krampfanfällen.
Warum?
Aussage 6
Cariprazin bildet langlebige aktive Metaboliten, daher stellt sich der Steady State erst nach Wochen ein.
Die über CYP3A4 gebildeten aktiven Metaboliten haben sehr lange Halbwertszeiten, Wirkung und UAW setzen langsam ein und klingen langsam ab.
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