Kollagenosen
Kollagenosen sind systemische Autoimmunerkrankungen des Bindegewebes mit dem SLE als Leitbeispiel. Den Kern bilden die Kette von Immunkomplexen, Interferon und BAFF sowie die Therapie: Hydroxychloroquin für alle, Glucocorticoide reduzieren, Immunsuppressiva und Biologika nach Organbefall.
Dein roter Faden
- Einordnung: Kollagenosen sind systemische Autoimmunerkrankungen von Bindegewebe und Gefäßen (SLE, systemische Sklerose, Sjögren-Syndrom, Myositiden), der SLE ist das Leitbeispiel.
- Pathophysiologie: Gestörte Apoptose-Clearance setzt Kernantigene frei; über TLR7/9 entsteht die Typ-I-Interferon-Signatur, BAFF fördert autoreaktive B-Zellen, Immunkomplexe aktivieren das Komplement.
- Diagnostik und Verlauf: ANA als sensitiver Suchtest, Anti-dsDNA als spezifischer Marker; steigende Anti-dsDNA und fallendes C3/C4 zeigen Aktivität, die Lupusnephritis bestimmt die Prognose.
- Basis: Hydroxychloroquin bekommen alle ab Diagnose dauerhaft, auch in Remission und Schwangerschaft, weil es Schübe und Organschäden verhindert.
- Glucocorticoide: Sie überbrücken den Schub, bei schwerem Befall als i.v.-Puls, und werden dann auf die niedrigste Dosis reduziert, möglichst abgesetzt.
- Organbefall: Bei unzureichender Kontrolle kommen Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat zum Einsatz, bei Lebensbedrohung Cyclophosphamid; die Lupusnephritis wird mit Mycophenolat oder Cyclophosphamid induziert und mit Mycophenolat oder Azathioprin erhalten, ergänzt um eine Renoprotektion.
- Biologika: Belimumab hemmt BAFF, Anifrolumab blockiert IFNAR1 (Herpes zoster als typische UAW), Rituximab bleibt Reserve für refraktäre Verläufe.
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Überblick
Kollagenosen sind systemische Autoimmunerkrankungen des Bindegewebes und der Gefäße. Autoantikörper gegen Zellkernbestandteile und Immunkomplexe schädigen dabei mehrere Organe zugleich. Zur Gruppe gehören der systemische Lupus erythematodes (SLE), die systemische Sklerose, das Sjögren-Syndrom und die Myositiden.
Der SLE ist das Leitbeispiel. Er betrifft überwiegend junge Frauen, verläuft in Schüben und braucht eine lebenslange, möglichst glucocorticoidsparende Immunmodulation.
- SLE-Leitsymptome: Arthralgien, Fatigue, Schmetterlingserythem, Photosensibilität, Serositis und Zytopenien; prinzipiell kann jedes Organ betroffen sein.
- Antinukleäre Antikörper (ANA): Autoantikörper gegen Kernantigene; sensitiver Suchtest, aber wenig spezifisch.
- Anti-dsDNA: Antikörper gegen Doppelstrang-DNA, spezifisch für den SLE. Ein steigender Titer und ein Abfall von C3/C4 durch Komplementverbrauch zeigen Krankheitsaktivität an.
- Lupusnephritis: Immunkomplex-Glomerulonephritis und die prognosebestimmende Manifestation; kontrolliert über Proteinurie, eGFR und Urinsediment.
- Systemische Sklerose: Raynaud-Phänomen (oft Erstsymptom) und Hautsklerose, dazu Befall von Lunge, Herz und Niere.
Pathophysiologie und Angriffspunkte
Beim SLE bricht die Toleranz gegen körpereigene Kernantigene. Angeborene und erworbene Immunantwort halten sich dabei gegenseitig in Gang.
- Gestörte Apoptose-Clearance: Apoptotische Zellen und NETs werden unzureichend beseitigt, etwa bei Defekten früher Komplementfaktoren (C1q, C4). Dadurch liegen Nukleosomen, DNA und RNA als Autoantigene frei.
- Interferon-Signatur: Plasmazytoide dendritische Zellen nehmen nukleinsäurehaltige Immunkomplexe auf und erkennen sie endosomal über TLR7 und TLR9. Sie schütten daraufhin massiv Typ-I-Interferon aus, im Blut sind interferoninduzierte Gene hochreguliert.
- B-Zellen und BAFF: Interferon und BAFF (B-cell activating factor, BLyS) sichern Überleben und Reifung autoreaktiver B-Zellen → Plasmazellen bilden ANA und Anti-dsDNA.
- Immunkomplexe: Autoantikörper und Kernantigene lagern sich in Glomeruli, Haut und Gefäßen ab → klassische Komplementaktivierung (C3/C4 ↓) und Fc-Rezeptor-vermittelte Entzündung.
- Organschaden: Nephritis, Serositis und Vaskulitis entstehen. Zerfallende Zellen setzen neue Nukleinsäuren frei, der Kreis schließt sich.
Bei der systemischen Sklerose stehen dagegen eine Vaskulopathie (Endothelschaden, Intimaproliferation, Raynaud, PAH) und eine Fibrose durch TGF-β-aktivierte Fibroblasten im Vordergrund. Immunsuppression hilft dort nur begrenzt.
Beim SLE ist jedes Glied dieser Kette ein Angriffspunkt:
| Angriffspunkt | Arzneistoffklasse | Effekt |
|---|---|---|
| Endosom/Lysosom (pH, TLR7/9-Signal) | Hydroxychloroquin | Interferonbildung ↓, Antigenpräsentation ↓ |
| Zytokintranskription (NF-κB, Calcineurin-NFAT) | Glucocorticoide, Calcineurin-Inhibitoren | breite Entzündungshemmung, IL-2 ↓ |
| Proliferation der Lymphozyten | Azathioprin, Mycophenolat, Cyclophosphamid | Expansion autoreaktiver Klone ↓ |
| B-Zellen und BAFF | Belimumab (Biologikum), Rituximab | Autoantikörperbildung ↓ |
| Typ-I-Interferon-Rezeptor (IFNAR1) | Anifrolumab | Interferon-Signatur ↓ |
Therapie
Ziel ist eine Remission oder niedrige Krankheitsaktivität mit so wenig Glucocorticoid wie möglich. Bei Lupusnephritis wird ein komplettes renales Ansprechen angestrebt (Proteinurie unter 0,5 bis 0,7 g/g Kreatinin bei erhaltener eGFR). Begleitend gehören konsequenter Sonnenschutz, Nikotinkarenz und Impfungen nach STIKO dazu.
| Situation | Therapie | Begründung |
|---|---|---|
| Alle ab Diagnose | Hydroxychloroquin dauerhaft | weniger Schübe, Organschäden und Thrombosen; nicht immunsuppressiv, auch in der Schwangerschaft |
| Schub | Glucocorticoide, bei schwerem Befall Methylprednisolon-Puls i.v. | rasche Überbrückung, dann auf niedrigste Dosis reduzieren, möglichst absetzen |
| Unzureichende Kontrolle | Azathioprin, Mycophenolat, Methotrexat, Belimumab oder Anifrolumab | glucocorticoidsparend; ein csDMARD muss nicht vorausgehen, keine Rangfolge der Biologika |
| Organ- oder lebensbedrohlich | Cyclophosphamid i.v. | stärkste Immunsuppression, wegen Gonadotoxizität schweren Fällen vorbehalten |
| Refraktär | B-Zell-Depletion, z. B. Rituximab (off-label) | Reserve, früher bei Immunzytopenien oder ZNS-Befall |
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Glucocorticoide hemmen rasch und breit die Zytokintranskription und sind im Schub deshalb unverzichtbar. Ihre Langzeitschäden (Osteoporose, Diabetes, Atherosklerose, Infektionen, Katarakt) nehmen aber mit Dosis und Dauer zu und tragen wesentlich zum irreversiblen Organschaden bei. Sie sind daher nur Überbrückung. Hydroxychloroquin, Immunsuppressiva und Biologika werden auch gezielt eingesetzt, um Glucocorticoide einzusparen.
Lupusnephritis
Die Therapie gliedert sich in Induktion und Erhaltung, begleitet von einer Renoprotektion.
- Induktion: Mycophenolat oder niedrig dosiertes Cyclophosphamid i.v., jeweils mit Glucocorticoid-Puls und anschließender Reduktion. Beide sind gleichwertig, Mycophenolat ist jedoch nicht gonadotoxisch.
- Kombination: initial oder als Add-on nach drei bis sechs Monaten Belimumab oder ein Calcineurin-Inhibitor zu Mycophenolat. Voclosporin senkt die Proteinurie rasch, ist in Deutschland derzeit aber nicht verfügbar. Praktisch wird daher Tacrolimus eingesetzt.
- Erhaltung: mindestens drei Jahre nach renalem Ansprechen. Mycophenolat wird fortgeführt, Cyclophosphamid durch Azathioprin oder Mycophenolat ersetzt.
- Renoprotektion: ACE-Hemmer oder AT1-Antagonist plus SGLT2-Inhibitor, weil sie den intraglomerulären Druck und die Proteinurie senken.
Biologika
Belimumab und Anifrolumab sind die beiden für den SLE zugelassenen Biologika. Sie greifen an verschiedenen Gliedern der Kette an, ein direkter Vergleich fehlt.
| Wirkstoff | Prinzip | Einsatz | wichtigste UAW |
|---|---|---|---|
| Belimumab | humaner Antikörper gegen lösliches BAFF → autoreaktive B-Zellen verlieren ihr Überlebenssignal | extrarenal und Lupusnephritis, i.v. oder s.c. | Infektionen, Infusionsreaktionen, depressive Verstimmung |
| Anifrolumab | humaner Antikörper gegen IFNAR1 → blockiert das Signal aller Typ-I-Interferone | extrarenal, auch kutan, i.v. | Herpes zoster und Atemwegsinfekte (antivirale Interferonwirkung fehlt) |
Antiphospholipid-Syndrom und Medikationsanalyse
Beim sekundären Antiphospholipid-Syndrom (APS) bestimmen die Antiphospholipid-Antikörper (aPL) die antithrombotische Therapie. Niedrig dosiertes ASS dient der Prophylaxe bei Hochrisikoprofil und in jeder SLE-Schwangerschaft, nach Thrombose sind Vitamin-K-Antagonisten Mittel der Wahl.
DOAK erhöhen beim thrombembolischen, besonders beim triple-positiven APS das Risiko arterieller Ereignisse gegenüber VKA, ohne weniger Blutungen. Beim arteriellen APS sollen sie nicht eingesetzt werden.
In der Medikationsanalyse fallen Arzneimittel auf, die einen Lupus auslösen oder verschlechtern:
- Arzneimittelinduzierter Lupus: etwa Dihydralazin, Isoniazid, Minocyclin, TNF-α-Antagonisten; er klingt nach dem Absetzen meist ab.
- Estrogenhaltige Präparate: bei aPL-Positivität meiden, weil sie das Thromboserisiko zusätzlich steigern.
- Photosensibilisierende Arzneistoffe: UV-Licht verstärkt die Keratinozyten-Apoptose und triggert Hautschübe.
Eine 29-jährige Patientin mit Lupusnephritis in Remission erhält Hydroxychloroquin, Mycophenolatmofetil, niedrig dosiertes Prednisolon und Ramipril. Sie erzählt von ihrem Kinderwunsch und fragt, ob sie die Rheumamittel einfach weglassen soll.
- Welche Arzneimittel passen nicht zum Kinderwunsch, und was ist die Alternative?
- Soll sie Hydroxychloroquin absetzen?
Lösung anzeigen
- Mycophenolat ist teratogen und wird vor der Konzeption ärztlich auf Azathioprin umgestellt, das in der Schwangerschaft einsetzbar ist. Ramipril ist als ACE-Hemmer fetotoxisch und muss spätestens bei Eintritt der Schwangerschaft ersetzt werden. Die Umstellung erfolgt geplant in stabiler Remission, nicht durch eigenmächtiges Absetzen.
- Nein. Ein Absetzen von Hydroxychloroquin erhöht das Schubrisiko, und es wird ausdrücklich auch in der Schwangerschaft empfohlen. In der Schwangerschaft kommt niedrig dosiertes ASS hinzu.
Systemische Sklerose
Für die systemische Sklerose gibt es keine krankheitsmodifizierende Standardtherapie, behandelt wird organbezogen.
- Raynaud-Phänomen: Dihydropyridin-Calciumkanalblocker wie Nifedipin, die vasodilatierend wirken.
- Pulmonal-arterielle Hypertonie: Therapie wie bei der PAH.
- Interstitielle Lungenerkrankung: Mycophenolat, antifibrotisch Nintedanib; Details bei der Lungenfibrose.
- Renale Krise: ACE-Hemmer. Hohe Glucocorticoiddosen können sie auslösen.
Teste dich
Aussage 1
In der Erhaltungstherapie der Lupusnephritis wird Cyclophosphamid über mindestens drei Jahre fortgeführt.
Cyclophosphamid wird wegen seiner Gonadotoxizität nur zur Induktion eingesetzt. In der Erhaltung wird es durch Azathioprin oder Mycophenolat ersetzt.
Warum?
Reihenfolge
Aussage 4
Beim Raynaud-Phänomen der systemischen Sklerose werden Dihydropyridin-Calciumkanalblocker eingesetzt.
Sie wirken vasodilatierend und sind die organbezogene Therapie des Raynaud-Phänomens.
Wer bin ich?
Aussage 6
Hydroxychloroquin soll auch in anhaltender Remission und in der Schwangerschaft weitergegeben werden.
Ein Absetzen erhöht das Schubrisiko. Hydroxychloroquin ist nicht immunsuppressiv und wird auch in der Schwangerschaft empfohlen.
Aussage 7
Anifrolumab bindet BAFF und hemmt so das Überleben autoreaktiver B-Zellen.
Das beschreibt Belimumab. Anifrolumab blockiert den Typ-I-Interferon-Rezeptor IFNAR1.
Aussage 8
Bei aktivem SLE sinken die Komplementfaktoren C3 und C4, weil Immunkomplexe das Komplement verbrauchen.
Immunkomplexe aktivieren den klassischen Komplementweg. Ein Abfall von C3/C4 zeigt deshalb zusammen mit steigendem Anti-dsDNA die Krankheitsaktivität an.
Aussage 9
Beim arteriellen Antiphospholipid-Syndrom sind DOAK eine gleichwertige Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten.
DOAK erhöhen beim APS das Risiko arterieller Ereignisse gegenüber VKA und sollen beim arteriellen APS nicht eingesetzt werden. Mittel der Wahl sind VKA.
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