Penicilline
Penicilline sind die ältesten Betalactam-Antibiotika. Ihre Gruppen unterscheiden sich durch die Seitenkette an C6. Diese bestimmt Säurestabilität, Penicillinasefestigkeit und Spektrum und damit, welcher Vertreter wofür eingesetzt wird.
Dein roter Faden
- Einordnung: Penicilline sind Betalactame mit Penam-Gerüst, die PBP acylieren und wachsende Bakterien bakterizid und zeitabhängig abtöten.
- Gruppen: Benzyl- und Oralpenicilline, Isoxazolylpenicilline (Flucloxacillin), Aminopenicilline (Amoxicillin, Ampicillin), Acylaminopenicilline (Piperacillin) und Amidinopenicilline (Pivmecillinam) unterscheiden sich durch die Seitenkette an C6.
- Struktur und Wirkung: Ein elektronenziehender α-Substituent macht säurestabil, eine sperrige Seitenkette penicillinasefest, polare Gruppen erweitern das Spektrum über die Porinpassage auf Gramnegative.
- Indikationen: Penicillin G und V bei Streptokokken und Syphilis, Flucloxacillin bei MSSA, Amoxicillin bei leichter CAP und in der H.-pylori-Eradikation, Piperacillin mit Tazobactam bei Pseudomonas, Pivmecillinam bei Zystitis.
- Kinetik: Penicilline sind hydrophil, haben eine kurze Halbwertszeit und werden tubulär über OAT sezerniert. Amoxicillin wird oral besser resorbiert als Ampicillin, Depotsalze wirken über Wochen.
- UAW: Allergie als Klasseneffekt, Aminopenicillin-Exanthem bei EBV und CLL, Jarisch-Herxheimer-Reaktion bei Spirochäten, cholestatische Hepatitis unter Flucloxacillin, Diarrhö.
- Wechselwirkungen: Methotrexat-Clearance sinkt, Probenecid verlängert die Spiegel, Allopurinol fördert Exantheme, Pivmecillinam nicht mit Valproat.
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Überblick
Penicilline sind Betalactam-Antibiotika mit Penam-Grundgerüst (6-Aminopenicillansäure). Sie acylieren bakterielle Penicillin-bindende Proteine (PBP) und hemmen so bakterizid die Zellwandsynthese wachsender Keime. Die Gruppen unterscheiden sich nur in der Acylseitenkette. Gemeinsam sind ihnen die große therapeutische Breite, die kurze Halbwertszeit und die Allergie als wichtigste UAW.
- Benzyl- und Oralpenicilline: schmales Spektrum (Streptokokken, Pneumokokken, Meningokokken, Treponemen).
- Isoxazolylpenicilline: penicillinasefest, gezielt gegen Staphylokokken.
- Aminopenicilline: Spektrum um Enterokokken und einige Gramnegative erweitert, am häufigsten verordnet.
- Acylaminopenicilline: breit, inklusive Pseudomonas, nur i. v.
- Amidinopenicilline: gramnegativ, bevorzugt bei Zystitis.
Typischer Vertreter ist Benzylpenicillin (Penicillin G), der Prototyp, an dem sich alle Modifikationen messen.
- Prinzip: acyliert PBP → Quervernetzung des Mureins ↓ → Lyse proliferierender Bakterien
- Kinetik: säurelabil, daher i. v. oder als Depot i. m.; kurze \(t_{1/2}\), renal tubulär sezerniert
- Einsatz: Streptokokken-, Pneumokokken- und Meningokokkeninfektionen, Syphilis
- Besonderheit: penicillinaselabil, daher gegen die meisten Staphylokokken unwirksam
Vertreter
Die Vertreter unterscheidet man nach Säurestabilität (oral oder parenteral), Penicillinasefestigkeit und Breite des gramnegativen Spektrums. Gemeinsam ist allen der Betalactam-Ring als Pharmakophor.
Wirkmechanismus
Den Klassenmechanismus (PBP-Acylierung, Autolyse, Wirkung nur auf proliferierende Keime) erklärt die Seite Betalactam-Antibiotika. Für die Penicilline entscheidet die Seitenkette an C6 über drei Eigenschaften:
- Säurestabilität: Ein elektronenziehender Substituent in α-Stellung der Acylseitenkette (Phenoxy-Sauerstoff, Aminogruppe, Isoxazolylring) senkt die Nucleophilie des Amid-Carbonylsauerstoffs. Der intramolekulare Angriff auf den Betalactam-Ring im sauren Magen unterbleibt, die Substanz ist oral einsetzbar.
- Penicillinasefestigkeit: Die sperrige Isoxazolyl-Seitenkette mit ortho-substituiertem Phenylring schirmt den Betalactam-Ring sterisch gegen die Staphylokokken-Penicillinase ab. Der Preis ist eine geringere PBP-Affinität, daher wirkt Flucloxacillin gegen Streptokokken schwächer als Penicillin G.
- Spektrumerweiterung: Polare Gruppen (Aminogruppe der Aminopenicilline, Ureidogruppe des Piperacillins) erleichtern die Passage durch die Porine der äußeren Membran Gramnegativer. Piperacillin erreicht so auch Pseudomonas. Mecillinam trägt statt der Amid- eine Amidinbindung und bindet selektiv an PBP2 Gramnegativer.
Vor den Betalactamasen Gramnegativer schützt keine dieser Modifikationen. Deshalb werden Aminopenicilline und Piperacillin mit Betalactamase-Inhibitoren kombiniert.
Wirkungen und Anwendung
Penicilline wirken bakterizid und zeitabhängig. Entscheidend ist, wie lange der Spiegel über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegt, nicht die Spitzenkonzentration.
- Benzyl-/Phenoxymethylpenicillin: Streptokokken-Tonsillitis und Erysipel (oral Penicillin V), Pneumokokken- und Meningokokkeninfektionen (i. v.), Syphilis (Depot).
- Flucloxacillin: Infektionen mit methicillinsensiblem S. aureus (MSSA), etwa Haut- und Weichgewebe, Osteomyelitis, Endokarditis.
- Amoxicillin: Mittel der Wahl bei leichter ambulant erworbener Pneumonie, weil Pneumokokken kaum penicillinresistent sind. Dazu Otitis, Sinusitis und Erythema migrans (Alternative zu Doxycyclin). Bestandteil der H.-pylori-Eradikation, da Resistenzen extrem selten sind.
- Ampicillin i. v.: Enterokokken und Listerien (Cephalosporinlücke).
- Aminopenicilline bei Harnwegsinfektionen: nur gezielt oder in der Schwangerschaft, da E. coli häufig resistent ist.
- Piperacillin (mit Tazobactam): nosokomiale Infektionen, Sepsis, Pseudomonas.
- Pivmecillinam: bevorzugt bei akuter unkomplizierter Zystitis.
Pharmakokinetik
Penicilline sind hydrophil und werden kaum metabolisiert. Sie werden rasch renal ausgeschieden, überwiegend durch tubuläre Sekretion über organische Anionentransporter (OAT). Die Halbwertszeit ist daher kurz, bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden.
- Säurestabilität: Benzylpenicillin wird im Magen zerstört und nur parenteral gegeben. Phenoxymethylpenicillin, Flucloxacillin und Amoxicillin sind oral einsetzbar.
- Amoxicillin vs. Ampicillin: Amoxicillin (p-Hydroxy-Ampicillin) wird deutlich besser und nahrungsunabhängig resorbiert. Ampicillin oral bleibt zum Teil im Darm und fördert Diarrhö.
- Pivmecillinam: Der lipophile Pivaloyloxymethylester wird resorbiert und durch Esterasen zu Mecillinam gespalten. Die freigesetzte Pivalinsäure wird als Pivaloylcarnitin ausgeschieden, eine Langzeitgabe senkt daher den Carnitinspiegel.
Schwerlösliches Salz des Benzylpenicillins (z. B. Benzathin-Benzylpenicillin). Es setzt nach i. m. Injektion den Wirkstoff langsam frei und hält über Tage bis Wochen niedrige, wirksame Spiegel, etwa bei Syphilis.
Unerwünschte Wirkungen
Die UAW sind überwiegend immunologisch oder eine Folge der antibakteriellen Wirkung selbst.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Immunsystem |
Allergie (Exanthem bis Anaphylaxie) | Betalactam-Ring acyliert Proteine → Penicilloyl-Haptene; Kreuzreaktivität: Betalactam-Antibiotika |
Haut |
Aminopenicillin-Exanthem | makulopapulös, nicht IgE-vermittelt; bei EBV-Mononukleose und CLL fast regelhaft, wohl durch immunologisch voraktivierte T-Zellen; keine echte Allergie |
Immunsystem |
Jarisch-Herxheimer-Reaktion | Stunden nach der ersten Gabe bei Syphilis oder Borreliose: zerfallende Spirochäten setzen Lipoproteine frei → Zytokine → Fieber, Schüttelfrost; keine Allergie, Therapie fortsetzen |
Leber |
Cholestatische Hepatitis (Flucloxacillin) | immunvermittelt (assoziiert mit HLA-B*57:01), auch Wochen nach Therapieende; Risiko ↑ bei Älteren und langer Therapie |
Magen-Darm |
Diarrhö, selten C.-difficile-Kolitis | Störung der Darmflora; häufiger bei breitem Spektrum und unvollständiger Resorption |
ZNS |
Krampfanfälle | sehr hohe Spiegel (hochdosiert i. v., Niereninsuffizienz) hemmen GABA-A-Rezeptoren |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die meisten Interaktionen beruhen auf der gemeinsamen tubulären Sekretion über OAT.
- Penicillinallergie vom Soforttyp: Kontraindikation für alle Penicilline.
- Mononukleose, CLL: Aminopenicilline meiden, weil das Exanthem fast regelhaft auftritt.
- Probenecid: hemmt OAT und verlängert die Penicillinspiegel (therapeutisch nutzbar).
- Allopurinol: mit Aminopenicillinen häufiger Exantheme, Mechanismus ungeklärt.
- Valproat: nicht mit Pivmecillinam kombinieren, da beide den Carnitinspiegel senken.
Penicilline konkurrieren mit Methotrexat um die Sekretion über OAT. Die Methotrexat-Clearance sinkt, besonders bei hochdosiertem Methotrexat drohen Myelosuppression und Mukositis.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Die Gruppen ordnen sich entlang zweier Achsen: Stabilität (Magensäure, Penicillinase) und Breite des gramnegativen Spektrums. Oral nimmt man Amoxicillin statt Ampicillin, weil es bei gleichem Spektrum besser resorbiert wird. So erreicht es höhere Spiegel und verursacht weniger Diarrhö.
| Vertreter | säurestabil | penicillinasefest | Spektrum |
|---|---|---|---|
| Benzylpenicillin | nein | nein | Streptokokken, Pneumokokken, Meningokokken, Treponemen |
| Phenoxymethylpenicillin | ja | nein | wie Penicillin G, oral |
| Flucloxacillin | ja | ja | Staphylokokken (MSSA) |
| Amoxicillin, Ampicillin | ja (Ampicillin schlecht resorbiert) | nein | + Enterokokken, Listerien, H. influenzae, E. coli (oft resistent) |
| Piperacillin | nein | nein | + Pseudomonas, Enterobacterales |
| Pivmecillinam | Prodrug, oral | teilweise | Gramnegative (E. coli) |
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Die meisten S.-aureus-Stämme bilden Penicillinase, die den Betalactam-Ring des Benzylpenicillins hydrolysiert. Flucloxacillin schirmt den Ring mit seiner sperrigen Isoxazolyl-Seitenkette sterisch ab und bleibt wirksam. Bei Streptokokken ist Penicillin G überlegen, weil die sperrige Seitenkette die PBP-Affinität senkt. Gegen MRSA hilft keines von beiden, da dort ein verändertes PBP mit geringer Betalactam-Affinität die Resistenz trägt.
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Lückentext
Aussage 2
Benzylpenicillin wird wegen seiner Säurelabilität parenteral oder als Depot i. m. gegeben.
Benzylpenicillin wird im Magen zerstört. Man gibt es daher i. v. oder als schwerlösliches Depotsalz i. m.
Aussage 3
Eine cholestatische Hepatitis unter Flucloxacillin kann noch Wochen nach Therapieende auftreten.
Die Reaktion ist immunvermittelt und kann verzögert auftreten. Ältere Menschen und lange Therapien sind besonders gefährdet.
Aussage 4
Phenoxymethylpenicillin ist säurestabil, weil der elektronenziehende Phenoxy-Sauerstoff in α-Stellung den intramolekularen Angriff auf den Betalactam-Ring erschwert.
Der elektronenziehende Substituent senkt die Nucleophilie des Amid-Carbonylsauerstoffs. Der säurekatalysierte Abbau unterbleibt, die Substanz ist oral wirksam.
Zuordnen
Warum?
Aussage 7
Das Aminopenicillin-Exanthem bei EBV-Mononukleose ist eine IgE-vermittelte Soforttypallergie.
Es ist ein makulopapulöses, nicht IgE-vermitteltes Exanthem, das bei EBV und CLL fast regelhaft auftritt. Eine echte Allergie ist es nicht.
Wer bin ich?
Aussage 9
Probenecid senkt die Penicillinspiegel, weil es die tubuläre Sekretion beschleunigt.
Probenecid hemmt die organischen Anionentransporter. Die tubuläre Sekretion sinkt, die Penicillinspiegel steigen und halten länger an.
Aussage 10
Flucloxacillin wirkt gegen Streptokokken stärker als Benzylpenicillin, weil die sperrige Seitenkette die PBP-Affinität erhöht.
Die sperrige Seitenkette schützt vor Penicillinase, senkt aber die PBP-Affinität. Gegen Streptokokken ist Benzylpenicillin überlegen.
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