DPP-4-Inhibitoren
DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) hemmen den Abbau der körpereigenen Inkretine GLP-1 und GIP und verstärken so die glucoseabhängige Insulinsekretion. Im Kern geht es um ihre physiologische Wirkobergrenze, den Stellenwert ohne Endpunktnutzen und den Vergleich mit den GLP-1-Rezeptor-Agonisten.
Dein roter Faden
- Einordnung: Gliptine sind orale Inkretinverstärker, die den Abbau von endogenem GLP-1 und GIP durch DPP-4 hemmen.
- Mechanismus: Mehr aktives GLP-1 und GIP steigern über cAMP glucoseabhängig die Insulinsekretion und senken Glucagon.
- Grenze: Die Inkretinspiegel bleiben physiologisch, deshalb nur moderate HbA1c-Senkung, gewichtsneutral und kaum Hypoglykämien.
- Stellenwert: Kombinationspartner bei Typ-2-Diabetes, auch bei eGFR < 30, aber ohne kardiovaskulären oder renalen Endpunktnutzen.
- Kinetik: Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin werden renal eliminiert und angepasst, Linagliptin biliär ohne Anpassung.
- UAW und KI: Pankreatitis, bullöses Pemphigoid, Arthralgien, Herzinsuffizienz-Signal unter Saxagliptin; Hypoglykämie nur mit Sulfonylharnstoff oder Insulin.
- Vergleich: GLP-1-RA wirken pharmakologisch, stärker, senken das Gewicht und haben Endpunktnutzen; nie mit Gliptinen kombinieren.
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Überblick
DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) hemmen die Dipeptidylpeptidase 4, das Enzym, das die Inkretine GLP-1 und GIP innerhalb von Minuten inaktiviert. Sie erhöhen so die Spiegel der körpereigenen Inkretine und verstärken deren glucoseabhängige Wirkung auf Insulin- und Glucagonsekretion.
- Oral: Tablette, meist einmal täglich, kaum Interaktionen.
- Glucoseabhängig: allein kaum Hypoglykämien, anders als Sulfonylharnstoffe und Insulin.
- Gewichtsneutral: weil nur physiologische Inkretinspiegel entstehen.
- Stellenwert: Kombinationspartner bei Typ-2-Diabetes mit moderater HbA1c-Senkung, ohne belegten kardiovaskulären oder renalen Nutzen.
Arzneistoffe, die nicht selbst am Inkretinrezeptor angreifen, sondern den Abbau der endogenen Inkretine hemmen. Ihre Wirkung bleibt an die körpereigene Sekretion gebunden, im Gegensatz zu den Inkretinmimetika (GLP-1-Rezeptor-Agonisten).
Typischer Vertreter ist Sitagliptin.
- Prinzip: kompetitiver, nicht kovalenter DPP-4-Hemmer (β-Aminosäure-Derivat mit Trifluorphenylrest).
- Kinetik: hohe orale Bioverfügbarkeit, überwiegend unverändert renal → Dosis an die eGFR anpassen.
- Einsatz: Typ-2-Diabetes, häufig als Fixkombination mit Metformin.
- Besonderheit: kaum CYP-Metabolismus, daher wenige Interaktionen.
Vertreter
Alle Gliptine hemmen DPP-4 selektiv und kompetitiv; sie unterscheiden sich in der Bindungsart und vor allem im Eliminationsweg. Vildagliptin und Saxagliptin tragen eine Cyanopyrrolidin-Gruppe, deren Nitril mit dem Serin im aktiven Zentrum ein reversibles kovalentes Imidat-Addukt bildet. Sitagliptin und Linagliptin binden nicht kovalent, Linagliptin wird als Xanthinderivat überwiegend biliär eliminiert.
Wirkmechanismus
DPP-4 (CD26) ist eine membranständige und zirkulierende Serinprotease, die GLP-1 und GIP durch Abspaltung des N-terminalen Dipeptids inaktiviert (zum Inkretineffekt). Gliptine setzen genau dort an:
- DPP-4-Hemmung: Blockade des aktiven Zentrums → Abbau von aktivem GLP-1 und GIP ↓.
- Inkretinspiegel ↑: postprandial mehr aktives endogenes GLP-1 und GIP.
- β-Zelle: Gs-gekoppelter Rezeptor → cAMP ↑ → PKA und Epac2 → Insulinexozytose ↑, aber nur bei erhöhter Glucose.
- α-Zelle: Glucagonsekretion ↓ → hepatische Glucoseproduktion ↓.
- Ergebnis: postprandiale und Nüchternglucose ↓.
Die Wirkung hat eine physiologische Obergrenze: Gehemmt wird nur der Abbau dessen, was L- und K-Zellen selbst sezernieren. Die Spiegel bleiben weit unter denen der DPP-4-resistenten GLP-1-Rezeptor-Agonisten, deshalb fehlen relevante Effekte auf Magenentleerung und Sättigung.
Antwort anzeigen
GLP-1 potenziert die Insulinsekretion nur, wenn Glucose die β-Zelle über den Verschluss der K-ATP-Kanäle bereits depolarisiert hat: Der cAMP-Weg verstärkt die Ca²⁺-getriggerte Exozytose, startet sie aber nicht. Sinkt die Glucose, öffnen die K-ATP-Kanäle wieder und der Effekt erlischt. Sulfonylharnstoffe schließen die Kanäle dagegen direkt und glucoseunabhängig. Zudem bleibt die gegenregulatorische Glucagonfreisetzung bei Hypoglykämie erhalten.
Wirkungen und Anwendung
Die Wirkungen folgen aus der moderaten, glucoseabhängigen Inkretinverstärkung.
- HbA1c: moderate Senkung, geringer als unter GLP-1-RA.
- Gewicht: neutral.
- Hypoglykämie: geringes Risiko, solange kein Sulfonylharnstoff oder Insulin dazukommt.
- Typ-2-Diabetes: Kombinationspartner, meist zu Metformin, auch als Fixkombination; nach der Nationalen VersorgungsLeitlinie eine Option als zusätzliches Medikament (Diabetes mellitus).
- Eingeschränkte Nierenfunktion: auch bei eGFR < 30 einsetzbar, wo viele Antidiabetika ausscheiden (Niereninsuffizienz).
- Endpunkte: Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien zeigten Nichtunterlegenheit, aber keinen Nutzen für Herz oder Niere. Bei kardiovaskulärer oder renaler Erkrankung werden daher SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-RA bevorzugt.
Pharmakokinetik
Gemeinsam sind gute orale Bioverfügbarkeit, Gabe einmal täglich (Vildagliptin zweimal) und geringe CYP-Beteiligung; den Unterschied macht der Eliminationsweg.
- Sitagliptin: überwiegend unverändert renal, auch tubulär sezerniert → Dosis nach eGFR anpassen.
- Vildagliptin: Hydrolyse der Cyanogruppe ohne CYP, Metabolite renal → Anpassung.
- Saxagliptin: CYP3A4/5 → aktiver Hydroxymetabolit, renal → Anpassung und CYP3A4-Interaktionen.
- Linagliptin: überwiegend unverändert biliär (P-gp-Substrat); sättigbare Bindung an DPP-4 → nichtlineare Kinetik, lange terminale Halbwertszeit, keine Anpassung bei Niereninsuffizienz.
Unerwünschte Wirkungen
Die Klasse ist insgesamt gut verträglich; mehrere seltene UAW sind als Signale beschrieben, ihr Mechanismus ist nicht sicher geklärt.
| UAW | warum | |
|---|---|---|
Stoffwechsel |
Hypoglykämie (gering) | glucoseabhängige Insulinfreisetzung; Risiko ↑ mit Sulfonylharnstoff oder Insulin |
Magen-Darm |
Akute Pankreatitis (selten) | Signal, Mechanismus unklar → bei anhaltenden Oberbauchschmerzen absetzen |
Haut |
Bullöses Pemphigoid (selten) | DPP-4 (CD26) auf T-Zellen und in der Haut; veränderte Immunreaktion vermutet → absetzen |
Muskel |
Arthralgien (selten, teils schwer) | unklar; bessern sich nach Absetzen |
Herz |
Herzinsuffizienz-Hospitalisierung (Saxagliptin) | Signal einer Sicherheitsstudie, Klasseneffekt nicht belegt |
Leber |
Transaminasen ↑ (Vildagliptin) | selten hepatotoxisch → Leberwerte kontrollieren |
Kontraindikationen und Wechselwirkungen
Die Kontraindikationen ergeben sich vor allem aus den UAW-Signalen und dem Wirkprinzip.
- Pankreatitis in der Anamnese: nicht einsetzen, wegen des Pankreatitis-Signals.
- Typ-1-Diabetes, Ketoazidose: keine Indikation, weil ohne funktionsfähige β-Zellen nichts zu verstärken ist.
- Herzinsuffizienz: Saxagliptin meiden (Herzinsuffizienz).
- Leberinsuffizienz: kein Vildagliptin.
- GLP-1-RA: nicht kombinieren, weil derselbe Rezeptor bereits pharmakologisch aktiviert wird und ein Gliptin nichts addiert.
- ACE-Hemmer: Angioödemrisiko ↑, weil DPP-4 auch Substanz P abbaut.
- Pharmakokinetik: wenige Interaktionen; Ausnahme Saxagliptin mit starken CYP3A4-Hemmern (Dosis reduzieren) sowie Induktoren wie Rifampicin (Wirkverlust, auch bei Linagliptin über P-gp und CYP3A4).
Zusätzlich zu einem glucoseunabhängigen Sekretagogum oder zu Insulin treten unter Gliptinen Hypoglykämien auf. Dosisreduktion von Sulfonylharnstoff oder Insulin erwägen.
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes und KHK nimmt seit Jahren eine Fixkombination aus Sitagliptin und Metformin. Neu verordnet ist Semaglutid s.c., die Fixkombination steht unverändert im Medikationsplan.
- Ist die gemeinsame Gabe sinnvoll?
- Was schlagen Sie vor?
Lösung anzeigen
- Nein. Semaglutid ist DPP-4-resistent und aktiviert den GLP-1-Rezeptor bereits pharmakologisch; Sitagliptin erhöht nur die endogenen Inkretine und bringt am selben Rezeptor keinen zusätzlichen Effekt.
- Rücksprache mit dem Arzt: Sitagliptin absetzen und Metformin als Monopräparat weiterführen. Bei KHK ist der GLP-1-RA wegen des belegten kardiovaskulären Nutzens die bessere Wahl.
Unterschiede innerhalb der Klasse
Innerhalb der Klasse unterscheidet vor allem der Eliminationsweg: Bei Niereninsuffizienz ist Linagliptin ohne Anpassung einsetzbar, Sitagliptin nur mit eGFR-adaptierter Dosis. Wichtiger in der Praxis ist der Vergleich mit den GLP-1-RA, die dasselbe System angreifen.
| Merkmal | DPP-4-Inhibitoren | GLP-1-RA |
|---|---|---|
| Prinzip | Inkretinverstärker | Inkretinmimetikum (DPP-4-resistent) |
| GLP-1-Aktivität | physiologisch | pharmakologisch |
| HbA1c-Senkung | moderat | stark |
| Gewicht | neutral | Abnahme (Sättigung, Magenentleerung ↓) |
| Kardiovaskuläre Endpunkte | neutral | Nutzen für mehrere Vertreter |
| Gastrointestinale UAW | selten | häufig |
| Applikation | oral | s.c., Semaglutid auch oral |
Gliptine verstärken nur, was der Körper selbst sezerniert: daher glucoseabhängig, gewichtsneutral und schwächer als GLP-1-RA.
Teste dich
Lückentext
Aussage 2
Linagliptin wird überwiegend biliär ausgeschieden und braucht bei Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung.
Linagliptin wird überwiegend unverändert biliär eliminiert, im Gegensatz zu den renal eliminierten übrigen Gliptinen.
Warum?
Aussage 4
Über erhöhtes GLP-1 steigern Gliptine die Glucagonsekretion der α-Zelle.
GLP-1 hemmt die Glucagonsekretion und senkt so die hepatische Glucoseproduktion.
Aussage 5
In kardiovaskulären Sicherheitsstudien senkten Gliptine die kardiovaskuläre Mortalität.
Die Studien zeigten nur Nichtunterlegenheit, also Sicherheit, aber keinen Nutzen auf kardiovaskuläre oder renale Endpunkte.
Aussage 6
Saxagliptin wird über CYP3A4/5 zu einem aktiven Metaboliten umgesetzt.
Deshalb ist Saxagliptin der Vertreter mit relevanten CYP3A4-Interaktionen.
Reihenfolge
Zuordnen
Aussage 9
DPP-4-Inhibitoren führen wie GLP-1-Rezeptor-Agonisten zu einer deutlichen Gewichtsabnahme.
Gliptine sind gewichtsneutral, weil sie nur physiologische Inkretinspiegel erzeugen; die Gewichtsabnahme ist typisch für GLP-1-RA.
Aussage 10
Das Nitril der Cyanopyrrolidine Vildagliptin und Saxagliptin bildet mit dem Serin im aktiven Zentrum der DPP-4 ein reversibles kovalentes Addukt.
Sitagliptin und Linagliptin binden dagegen nicht kovalent.
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